16 Nieuwe COL3A1-genmutaties gekoppeld aan vEDS in genetische tests | Test ID-mutaties bij de grootste casusreeks van Aziatische patiënten met vEDS

Met behulp van genetische tests identificeerden onderzoekers in Japan 16 nieuwe COL3A1 genmutaties geassocieerd met vasculair Ehlers-Danlos-syndroom (vEDS), volgens een recente casusreeks.

Er werd een reeks verschillende soorten mutaties geïdentificeerd – elk geassocieerd met een ander niveau van ziekte-ernst en symptomen, of klinische presentatie.

„Dit is de grootste casusreeks van Aziatische patiënten met vEDS“, schreven de onderzoekers, en merkten op dat hun screeningbenadering „nuttig is voor het beheer van vEDS door middel van geschikte differentiële diagnose met andere klinisch overlappende [hereditary connective tissue disorders].”

Het team merkte op dat, naast andere ziektefactoren, „de belangrijkste criteria een familiegeschiedenis van vEDS met een gedocumenteerde oorzakelijke variant in COL3A1.”

De studie, „Uitgebreide genetische screening voor vasculair Ehlers-Danlos-syndroom via een op amplificatie gebaseerd next-generation sequencing-systeem”, werd gepubliceerd in de American Journal of Medical Genetics, deel A.

Aanbevolen literatuur

vasculair ehlers-danlos-syndroom |  Ehlers-Danlos Nieuws |  MRI-illustratie

vEDS is een ernstig type Ehlers-Danlos-syndroom dat gewoonlijk wordt veroorzaakt door mutaties in de COL3A1 gen, dat verantwoordelijk is voor de productie van collageen type III, een structureel eiwit. Vanwege de potentieel ernstige complicaties van vEDS, met name slagaderrupturen, „is een nauwkeurige diagnose van cruciaal belang“, schreven de onderzoekers.

Genetisch testen voor COL3A1 Door mutaties kan vEDS worden onderscheiden van andere bindweefselaandoeningen, waaronder andere EDS-typen, die overlappende symptomen kunnen hebben.

Mensen hebben twee exemplaren van de meeste genen – één geërfd van elke ouder. Voor COL3A1, slechts één van deze kopieën hoeft te worden gemuteerd om vEDS te laten manifesteren. Dit wordt dominante overerving genoemd.

Van een breed scala aan mutaties is gemeld dat ze vEDS veroorzaken. Hoewel ze allemaal de neiging hebben om in grote lijnen de productie van voldoende, functioneel type III collageen te beïnvloeden, kan de ernst ervan verschillen, afhankelijk van waar en hoe de mutatie invloed heeft op COL3A1.

Nu rapporteerden de onderzoekers – van instellingen in het hele land – de resultaten van genetische tests van 429 mensen die van april 2013 tot december 2020 in Japanse klinieken waren gezien. Allen werden verdacht van EDS of een andere erfelijke bindweefselaandoening.

Er werden bloedmonsters verzameld en genetische tests waren gericht op een panel van genen waarvan bekend is dat ze bindweefselaandoeningen veroorzaken. Bij twee overleden patiënten werd de analyse uitgevoerd op milt- of leverweefsel.

Over het algemeen werd vermoed dat 1o1 mensen vEDS hadden op basis van hun klinische presentatie. COL3A1 genmutaties werden geïdentificeerd bij 33 van deze mensen, evenals bij twee anderen waarvan aanvankelijk niet werd vermoed dat ze vEDS hadden. De mediane leeftijd bij genetische diagnose voor deze 35 patiënten was 32 jaar.

Van hen hadden 22 een familiegeschiedenis van vEDS-relevante symptomen en 27 voldeden aan ten minste één belangrijk criterium voor de ziekte. Van de acht die dat niet deden, waren symptomen zoals longinstortingen en huid- en gewrichtsproblemen indicatief voor vEDS.

Eindelijk 18 bekend COL3A1 mutaties en 16 nieuwe werden geïdentificeerd. Van deze 16 nieuw geïdentificeerde varianten werden er vijf beschouwd als zeker ziekteverwekkend (pathogeen), acht waren waarschijnlijk pathogeen en de overige drie werden als van onbekende betekenis beschouwd.

De meeste van de geïdentificeerde mutaties (20) waren missense varianten die leidden tot een glycinesubstitutie. Dit betekent dat een enkel aminozuur – een eiwitbouwsteen – genaamd glycine in de genetische code, werd verwisseld voor een ander aminozuur. Deze mutaties zijn het meest voorkomende type dat wordt gezien voor vEDS, merkten de wetenschappers op.

Maar er werd ook een breed scala aan andere, minder vaak voorkomende mutatietypes gerapporteerd. Analyses van huidcellen van verschillende patiënten toonden aan dat verschillende mutatietypes leidden tot verschillende niveaus van productie van type III collageen en veranderingen in collageenvezels in de huid. Die bevindingen kunnen het bereik van de ernst van de ziekte en de verschillende aanvangsleeftijden voor vEDS-patiënten verklaren, merkten de onderzoekers op.

Sommige van de gevonden mutaties verstoren de collageenproductie alleen in de gemuteerde kopie van het gen, waardoor de gezonde kopie wat collageen aanmaakt, zij het op een niveau dat onvoldoende is voor een normale functie; dit wordt haplo-insufficiëntie genoemd.

Andere mutaties kunnen niet alleen een negatieve invloed hebben op de kopie van het gen waarop ze zich bevinden, maar ook op het eiwitproduct van de gezonde – het dominante negatieve effect genoemd. Deze dominante negatieve gevallen leiden volgens de onderzoekers waarschijnlijk tot een ernstiger ziekte.

Bij zes personen in de grote groep genetisch geteste patiënten met een vermoeden van vEDS werden geen mutaties gevonden in COL3A1, maar werden geïdentificeerd in andere genen voor bindweefselaandoeningen, namelijk TGFBR1, TGFBR2, FBN1en COL5A1.

„Tot slot hebben we de details en het klinische nut van uitgebreide genetische screening gepresenteerd“, schreven de onderzoekers.

„Het systeem detecteerde effectief een breed spectrum aan varianten“, voegden ze eraan toe, en merkten op dat de gevallen zowel milde als ernstige ziekten omvatten, evenals atypische presentaties.

„Klinische toepassing van dit systeem, en de verbetering ervan op basis van grotere aantallen gevallen, zou nodig zijn“, concludeerde het team.

Kommentar verfassen

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert