Diabetes-veroorzakend gen kan worden gereguleerd als een reostaat

Diabetes-veroorzakend gen kan worden gereguleerd als een reostaat

Afbeelding van een eilandje in de pancreas van een muis, gebieden in de pancreas die bètacellen bevatten die insuline afscheiden. Het regulerende element HASTER is uitgeschakeld in deze muis, wat heeft geleid tot veranderingen in de bètacelfunctie die diabetes veroorzaken. Krediet: Miguel A Garriga/CRG

Onderzoekers van het Centre for Genomic Regulation (CRG) en Imperial College London hebben een schakelaar gevonden die de activiteit reguleert van een gen dat diabetes veroorzaakt. De bevindingen, gepubliceerd in Natuur celbiologiewijzen op potentiële nieuwe kwetsbaarheden in de ziekte en kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën.

HNF1A is een gen dat instructies geeft voor het maken van een eiwit genaamd hepatocyt nucleaire factor-1 alfa. Het eiwit komt in veel weefsels tot expressie, maar is vooral belangrijk voor de alvleesklier, waar het een rol speelt bij de ontwikkeling van bètacellen. Bètacellen produceren het hormoon insuline, dat de bloedsuikerspiegel regelt.

Mutaties in HNF1A zorgen ervoor dat cellen een eiwit maken dat niet normaal werkt, wat op zijn beurt de functie van bètacellen beïnvloedt. Dit leidt ertoe dat personen een ziekte ontwikkelen die bekend staat als ouderdomsdiabetes bij jongeren, waarbij symptomen zoals een hoge bloedsuikerspiegel kunnen optreden voordat personen de leeftijd van 30 jaar bereiken.

Hoewel deze ziekte slechts 1% van alle soorten diabetes uitmaakt, is het in absolute aantallen hoog vanwege de hoge prevalentie van diabetes onder de wereldbevolking (5-10%). Van HNF1A is ook bekend dat het een sleutelrol speelt bij de gevoeligheid voor de meest voorkomende vorm van de ziekte, diabetes type 2, in combinatie met andere genetische en niet-genetische factoren.

Begrijpen hoe het HNF1A-gen in bètacellen wordt in- of uitgeschakeld, kan belangrijke implicaties hebben om te begrijpen waarom defecten in dit gen tot diabetes leiden, of hoe het kan worden gebruikt om het onderliggende probleem te verhelpen. Met behulp van een combinatie van muis- en menselijke modellen hebben onderzoekers zich nu gericht op een raadselachtig deel van het genoom nabij HNF1A dat een unieke functie heeft die nog niet eerder is beschreven.

Dit DNA-regulerende element werkt als een reostaat; als het HNF1A-gen te veel transcribeert, draait het het naar beneden, als het gen verslapt, draait het het weer op.

„We hebben dit een stabilisator bedacht, in tegenstelling tot andere DNA-regulerende elementen zoals versterkers, promotors en geluiddempers, en noemen dit specifieke element HASTER, voor HNF1A-stabilisator“, legt Jorge Ferrer, senior onderzoeker bij de CRG en groepsleider bij CIBERDEM, uit.

De overgrote meerderheid van RNA-moleculen die in cellen worden gesynthetiseerd, coderen niet voor eiwitten. HASTER regelt de productie van een klasse van deze RNA-moleculen die bekend staat als lange niet-coderende RNAS (lncRNAS).

„Dit is intrigerend omdat er tienduizenden lncRNA’s in het menselijk genoom zijn, waarvan de meeste geen bekende functie hebben. Het is zeer waarschijnlijk dat er veel lncRNA’s in ons genoom zijn met een vergelijkbare functie als HASTER. Als dat zo is, zouden ze kunnen spelen een belangrijke rol bij ziekten bij de mens“, zegt Dr. Anthony Beucher, eerste auteur van de studie.

De onderzoekers toonden aan dat mutaties in HASTER diabetes veroorzaken bij muizen. „Dit is belangrijk, omdat het bewijst dat dit type element van cruciaal belang is, de gevolgen van het verwijderen van HASTER vergelijkbaar zijn met het verwijderen van HNF1A zelf. HASTER zou een nuttige hendel kunnen zijn om HNF1A therapeutisch te manipuleren“, zegt Dr. Ferrer.

De studie is een voorbeeld van hoe het bestuderen van de niet-eiwitcoderende sequenties in een genoom nieuwe manieren kan opleveren om ziekten te begrijpen en te behandelen. Slechts 1-2% van het menselijk genoom bestaat uit eiwitcoderende sequenties. De resterende ‚donkere materie‘ omvat naar verluidt tienduizenden regio’s die genexpressie reguleren.

Door aan te tonen dat veranderingen in de functie van genregulerende elementen zoals HASTER de celfunctie drastisch kunnen veranderen, vergelijkbaar met het verstoren van het gen zelf, effenen de onderzoekers de weg voor toekomstige studies die de rol van niet-eiwitcoderende sequenties bij het bevorderen van ziekte onderzoeken.

„Er wordt veel meer ruimte in het menselijk genoom besteed aan het reguleren van genen dan aan de genen zelf. In deze studie hebben we slechts één regio experimenteel gevalideerd om de functie ervan vast te stellen. Het is waarschijnlijk dat dit slechts het topje van de ijsberg is“, concludeert Dr. Ferrer.

„Hoewel niet-coderende RNA’s aanvankelijk werden beschouwd als afbraakproducten van RNA-turnover en -metabolisme, en vaak werden verwaarloosd, heeft toenemend bewijs hun regulerende en functionele rollen aangetoond in diverse cellulaire compartimenten en macromoleculaire structuren en in een breed scala van contexten die differentiatie, ziekte en stofwisseling“, zegt een begeleidend redactioneel commentaar in Natuurmethoden.


Onderzoekers laten zien hoe mutaties in ‚donker genoom‘ pancreasmisvormingen veroorzaken


Meer informatie:
Anthony Beucher et al, De HASTER lncRNA-promoter is een cis-werkende transcriptionele stabilisator van HNF1A, Natuur celbiologie (2022). DOI: 10.1038/s41556-022-00996-8

Het decoderen van niet-coderende RNA’s, Natuurmethoden (2022). DOI: 10.1038/s41592-022-01654-5

Geleverd door Centrum voor Genomische Regulering

Citaat: Diabetes-veroorzakend gen kan worden gereguleerd als een rheostaat (2022, 27 oktober) opgehaald op 27 oktober 2022 van https://medicalxpress.com/news/2022-10-diabetes-causing-gene-rheostat.html

Op dit document rust copyright. Afgezien van een eerlijke handel ten behoeve van eigen studie of onderzoek, mag niets worden gereproduceerd zonder schriftelijke toestemming. De inhoud wordt uitsluitend ter informatie verstrekt.

Kommentar verfassen

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert