Diabetes-veroorzakend gen kan worden gereguleerd als een

Afbeelding van een muis pancreas eilandje

afbeelding: Afbeelding van een eilandje in de pancreas van een muis, regio’s in de pancreas die bètacellen bevatten die insuline afscheiden. Het regulerende element HASTER is uitgeschakeld in deze muis, wat heeft geleid tot veranderingen in de bètacelfunctie die diabetes veroorzaken.
visie meer

Krediet: Miguel A Garriga/CRG

Onderzoekers van het Centre for Genomic Regulation (CRG) en Imperial College London hebben een schakelaar gevonden die de activiteit reguleert van een gen dat diabetes veroorzaakt. De bevindingen, gepubliceerd in Natuur celbiologiewijst op potentiële nieuwe kwetsbaarheden in de ziekte en zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën.

HNF1A is een gen dat instructies geeft voor het maken van een eiwit genaamd hepatocyt nucleaire factor-1 alfa. Het eiwit komt in veel weefsels tot expressie, maar is vooral belangrijk voor de alvleesklier, waar het een rol speelt bij de ontwikkeling van bètacellen. Bètacellen produceren het hormoon insuline, dat de bloedsuikerspiegel regelt.

Mutaties in HNF1A zorgen ervoor dat cellen een eiwit maken dat niet normaal werkt, wat op zijn beurt de functie van bètacellen beïnvloedt. Dit leidt ertoe dat personen een ziekte ontwikkelen die bekend staat als ouderdomsdiabetes bij jongeren, waarbij symptomen zoals een hoge bloedsuikerspiegel kunnen optreden voordat personen de leeftijd van 30 jaar bereiken.

Hoewel deze ziekte slechts 1% van alle soorten diabetes uitmaakt, is het in absolute aantallen hoog vanwege de hoge prevalentie van diabetes onder de wereldbevolking (5-10%). Van HNF1A is ook bekend dat het een sleutelrol speelt bij de gevoeligheid voor de meest voorkomende vorm van de ziekte, diabetes type 2, in combinatie met andere genetische en niet-genetische factoren.

Begrijpen hoe het HNF1A-gen in bètacellen wordt in- of uitgeschakeld, kan belangrijke implicaties hebben om te begrijpen waarom defecten in dit gen tot diabetes leiden, of hoe het kan worden gebruikt om het onderliggende probleem te verhelpen. Met behulp van een combinatie van muis- en menselijke modellen hebben onderzoekers zich nu gericht op een raadselachtig deel van het genoom nabij HNF1A dat een unieke functie heeft die nog niet eerder is beschreven. Dit DNA-regulerende element werkt als een reostaat; als het HNF1A-gen te veel transcribeert, draait het het naar beneden, als het gen verslapt, draait het het weer op.

„We hebben dit een stabilisator bedacht, in tegenstelling tot andere DNA-regulerende elementen zoals versterkers, promotors en geluiddempers, en noemen dit specifieke element HASTER, voor HNF1A-stabilisator“, legt Jorge Ferrer, senior onderzoeker bij de CRG en groepsleider bij CIBERDEM, uit.

De overgrote meerderheid van RNA-moleculen die in cellen worden gesynthetiseerd, coderen niet voor eiwitten. HASTER regelt de productie van een klasse van deze RNA-moleculen die bekend staat als lange niet-coderende RNAS, (lncRNAS) „Dit is intrigerend omdat er tienduizenden lncRNA’s in het menselijk genoom zijn, waarvan de meeste geen bekende functie hebben. Het is zeer waarschijnlijk dat er veel lncRNA’s in ons genoom zijn met een vergelijkbare functie als HASTER. Als dat zo is, kunnen ze een belangrijke rol spelen bij ziekten bij de mens”, zegt Dr. Anthony Beucher, eerste auteur van de studie.

De onderzoekers toonden aan dat mutaties in HASTER diabetes veroorzaken bij muizen. „Dit is belangrijk, omdat het bewijst dat dit type element van cruciaal belang is, de gevolgen van het verwijderen van HASTER zijn vergelijkbaar met het verwijderen van HNF1A zelf. HASTER zou een handig hulpmiddel kunnen zijn om HNF1A therapeutisch te manipuleren „, zegt Dr. Ferrer.

De studie is een voorbeeld van hoe het bestuderen van de niet-eiwitcoderende sequenties in een genoom nieuwe manieren kan opleveren om ziekten te begrijpen en te behandelen. Slechts 1-2% van het menselijk genoom bestaat uit eiwitcoderende sequenties. De resterende ‚donkere materie‘ omvat naar verluidt tienduizenden regio’s die genexpressie reguleren.

Door aan te tonen dat veranderingen in de functie van genregulerende elementen zoals HASTER de celfunctie drastisch kunnen veranderen, vergelijkbaar met het verstoren van het gen zelf, effenen de onderzoekers de weg voor toekomstige studies die de rol van niet-eiwitcoderende sequenties bij het bevorderen van ziekte onderzoeken.

“Er is veel meer ruimte in het menselijk genoom voor het reguleren van genen dan voor de genen zelf. In deze studie hebben we slechts één regio experimenteel gevalideerd om de functie ervan vast te stellen. Het is waarschijnlijk dat dit slechts het topje van de ijsberg is”, besluit Dr. Ferrer.

Het onderzoek staat op de omslag van de Nature Cell Biology-editie van deze maand en is opgenomen in een verzameling artikelen uit verschillende Nature-onderzoekstijdschriften waarin recente technologische ontwikkelingen in de niet-coderende RNA-biologie worden besproken.

„Hoewel niet-coderende RNA’s aanvankelijk werden beschouwd als afbraakproducten van RNA-turnover en -metabolisme, en vaak werden verwaarloosd, heeft toenemend bewijs hun regulerende en functionele rol aangetoond in verschillende cellulaire compartimenten en macromoleculaire structuren en in een breed scala van contexten die differentiatie, ziekte en stofwisseling”, zegt een begeleidend hoofdartikel in Nature Cell Biology.


Vrijwaring: AAAS en EurekAlert! zijn niet verantwoordelijk voor de juistheid van persberichten die op EurekAlert! door bijdragende instellingen of voor het gebruik van informatie via het EurekAlert-systeem.

Kommentar verfassen

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert