DNA-schade op oudere leeftijd verhoogt de expressie van ACE2- en SARS-CoV-2-infectierisico

een nieuwe Verouderende cel studie meldt dat een verminderd herstelvermogen van deoxyribonucleïnezuur (DNA) bij oudere personen de expressie van de angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2) -receptor verhoogt die wordt gebruikt door het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) om toegang te krijgen tot cellen .

Studie: DNA-schade draagt ​​bij aan leeftijdsgebonden verschillen in SARS-CoV-2-infectie. Afbeelding tegoed: Rost9 / Shutterstock.com

Achtergrond

SARS-CoV-2, de veroorzaker van de coronavirusziekte 2019 (COVID-19), heeft wereldwijd meer dan 632 miljoen mensen besmet en tot nu toe meer dan 6,58 miljoen levens geëist. Sinds het begin van de COVID-19-pandemie blijft SARS-CoV-2-infectie onevenredig veel ouderen treffen, die meer kans hebben op ernstige symptomen en aan deze ziekte overlijden.

Er zijn verschillende factoren gevonden die de ongelijkheid in reactie op SARS-CoV-2-infectie bij ouderen versnellen. Deze omvatten verschillen in virale gevoeligheid tussen celtypen, de aanwezigheid van comorbiditeiten, evenals verschillende immuunresponsen en capaciteiten van individuen om infecties te bestrijden.

Leeftijdsgebonden DNA-schade accumulatie is een inherent kenmerk van veroudering. Bovendien wijst aanzienlijk bewijs erop dat bepaalde ribonucleïnezuur (RNA)-virussen, zoals SARS-CoV-2, aanzienlijke DNA-schade kunnen veroorzaken door de DNA-schaderespons (DDR) te activeren. De combinatie van deze factoren vergemakkelijkt de virale replicatie en onderdrukt de immunologische respons van de gastheer.

DNA-schade versnelt niet noodzakelijk de menselijke veroudering; verschillende ziekten die tot vroegtijdige veroudering leiden, zijn echter geassocieerd met een verhoogde accumulatie van DNA-schade als gevolg van de genetische mutaties die het behoud van de genomische integriteit veranderen.

Over de studie

In de huidige studie onderzoeken onderzoekers of het onderdrukken van DDR of het verbeteren van het DNA-herstelvermogen bij mensen de virale belasting en weefselschade veroorzaakt door SARS-CoV-2-infectie kan verminderen.

In dit experiment werden Calu-3-Rluc-cellen, die Calu-3-cellen zijn die Renilla-luciferase tot expressie brengen, onderworpen aan gamma-ioniserende straling (IR) om DNA-schade te veroorzaken. Op verschillende dagen na IR werden cellen geïnfecteerd met lentivirus gepseudotypeerd met het SARS-CoV-2 spike (S) -eiwit, SARS-CoV, Middle East Respiratory Syndrome coronavirus (MERS-CoV) of vesiculair stomatitisvirus (VSV) G-eiwit .

Het gen voor vuurvliegluciferase (Fluc) werd in dit pseudovirus geïnsereerd en de ingang ervan werd drie dagen na virale infectie bepaald met behulp van een luciferase-activiteitstest. Caco-2-Rluc-cellen werden behandeld met DDR-remmers cafeïne, KU55933 of VE-822 om de specificiteit van de DNA-beschadigingsfunctie bij virale binnenkomst te bepalen. De rol van c-Jun bij door DNA-schade geïnduceerde virale binnenkomst werd vervolgens onderzocht.

Calu-3-sgTERC-cellen werden gegenereerd door CRISPR-Cas9-gemedieerde deletie van het TERC-gen, dat codeert voor een RNA-sjabloon voor telomeerreplicatie door telomerase. Het effect van DNA-schade bestuderen in vivohebben onderzoekers IR toegediend aan jonge acht weken oude muizen en VE-822 aan oudere muizen van 12 maanden oud.

Klinisch bewijs van de rol van DDR bij ouderen in verband met SARS-CoV-2-infectie werd uitgevoerd door de expressie van ACE2, gefosforyleerd histon 2AX (γH2AX) en het antilichaam pc-Jun in gezonde menselijke dunne darmweefsels te onderzoeken. Deze weefsels werden geïsoleerd van oudere patiënten en weefsels werden geëxtraheerd uit de maag- of rechterdarmkanker van jongere patiënten.

Om de verhoogde kwetsbaarheid van DNA-beschadigde cellen voor SARS-CoV-2-infectie tegen te gaan, behandelden de onderzoekers cellen met nicotinamide-mononucleotide (NMN) en MDL-800, waarvan de laatste de genomische stabiliteit verbetert, om DNA-herstel te verbeteren

Studie bevindingen

ACE2- en SARS-CoV-2-expressieniveaus waren verhoogd door de leeftijdsgerelateerde accumulatie van DNA-schade door de opregulatie van c-Jun. DNA-schade vergemakkelijkt SARS-CoV-2-infectie; daarom vermindert het remmen van DDR de impact ervan. DNA-schade onderdrukte ACE2-expressie, evenals in vitro en in vivo virale infestaties in de gastheercellen, op remming van de DDR-route.

SARS-CoV-2 viral load en longschade kunnen worden verminderd door DDR van het verouderingsproces te remmen. Cellen die ACE2-receptoren herbergen (ACE2+) brachten significant meer c-Jun tot expressie dan ACE2-cellen.

De Pathway Interaction Database (PID) onthulde dat activator eiwit 1 (AP-1) en activerende transcriptiefactor 2 (ATF2) signaalroutes significant verrijkt waren onder 73 opgereguleerde genen in ACE2+ trilhaartjes 2 cellen. Deze routes worden vaak geactiveerd door DNA-schade, waarbij c-Jun een belangrijke rol speelt bij signaaloverdracht. Vanwege deze resultaten werd een klinische correlatie vastgesteld tussen DNA-schade, c-Jun en ACE2-expressie in menselijke weefsels.

SARS-CoV-2-infectie en longschade kunnen worden verbeterd door verdere NMN-behandeling in vivo. Zo kan NMN-therapie voor de behandeling van COVID-19 een nieuwe benadering voorstellen, vooral bij het omgaan met oudere mensen.

Het is onwaarschijnlijk dat NMN DNA-schade herstelt die wordt veroorzaakt door beschadigde telomeren of andere aanhoudende DNA-beschadigingen die verouderde cellen beschermen tegen kwaadaardige transformatie. NMN, in combinatie met senolytische medicatie, kan worden voorgesteld voor het remmen van SARS-CoV-2 en het verminderen van de ernst van COVID-19.

.

Kommentar verfassen

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert