Fenotypische variatie in kankercellen vaak niet te wijten aan mutaties

MDe meeste modellen van hoe tumoren evolueren, gingen ervan uit dat het proces voornamelijk gebaseerd is op de genetica van kankercellen, en veel kankerbehandelingen zijn specifiek gericht op mutaties die verband houden met ziekte. Maar het vergelijken van gegevens over de hele genoomsequentie met RNA-seq-gegevens van monsters van colorectale tumoren onthulde dat de overgrote meerderheid van genexpressieverschillen tussen kankercellen niet door genetica kunnen worden verklaard, rapporteren onderzoekers in Natuur vandaag (26 oktober).

Zie „Kankeronderzoekers gebruiken evolutie om resistentie tegen geneesmiddelen aan te pakken“

„Tot nu toe is veel van het werk dat is gedaan om de evolutie van kanker in de ontwikkeling van kanker te onderzoeken, erg gericht geweest op alleen de genetica“, zegt Nicholas McGranahan, een computationele kankeronderzoeker aan het CRUK UCL Center van het University College London Cancer Institute die niet betrokken was bij het onderzoek. Maar volgens de nieuwe studie, „zijn er veel van deze veranderingen die ze niet kunnen identificeren een duidelijke [genetic] onderbouwing voor. . . . Het is een mooie studie omdat het enkele van de beperkingen van wat we eerder deden, aan het licht brengt.”

Computerbioloog Andrea Sottoriva zegt dat het die beperkingen zijn die hem en zijn collega’s ertoe brachten het transcriptoom in de evolutie van kanker te overwegen. „Kortom, het kijken naar het genetische bewijs verklaarde niet alles wat we zagen“, zegt Sottoriva, een groepsleider bij het Institute of Cancer Research, Londen, en het hoofd van het Computational Biology Research Center bij Human Technopole in Milaan, Italië. Hij legt bijvoorbeeld uit: „Als je alleen maar kijkt naar . . . mutaties in genen die betrokken zijn bij kanker, is het niet erg eenvoudig om een ​​goedaardige kanker van een kwaadaardige kanker te onderscheiden: bij een goedaardige kanker zijn er evenveel mutaties van de kankerverwekkers als bij een kwaadaardige kanker.”

Zie „Nieuw begrip van metastase kan leiden tot betere behandelingen“

Om een ​​beter begrip te krijgen van hoe kankercellen variëren op genexpressieniveau, voerde het team zowel volledige transcriptie RNA-seq als volledige genoomsequencing uit op monsters van 27 chirurgisch verwijderde menselijke colorectale tumoren, waarvan acht voldoende gegevens opleverden voor vergelijkingen tussen de twee soorten sequenties. In die acht tumoren, van de 8.368 differentieel tot expressie gebrachte genen die in de analyse waren opgenomen, konden de verschillen in transcriptniveaus worden herleid tot onderliggende genetica in slechts een mediaan van 166. “Een groot deel van de [cancer research] gemeenschap heeft altijd geloofd dat alles genetisch gecontroleerd werd”, zegt Sottoriva, maar deze resultaten suggereren dat “het antwoord niet strikt genetisch bepaald is.”

Sottoriva zegt dat hoewel een deel van de variatie te wijten kan zijn aan transcriptionele ruis, aangezien genexpressie constant fluctueert in cellen, hij vermoedt dat de micro-omgevingen van de cellen ook een grote rol spelen, met factoren zoals hypoxie of de aanwezigheid van macrofagen die transcriptieprogramma’s beïnvloeden . Kankercellen „kunnen zich plastisch aanpassen aan veel verschillende omgevingen“, merkt hij op.

Dit heeft waarschijnlijk gevolgen voor het optreden van therapieresistentie, voegt Sottoriva eraan toe. Vaak wanneer kankers niet reageren op chemotherapie of gerichte therapieën, zijn er transcriptionele mechanismen in het spel die worden beïnvloed door de micro-omgeving van de tumor, legt hij uit, zoals die welke ten grondslag liggen aan autofagie, veroudering of rust. „Dus dat betekent dat veel evolutionaire modellen hieraan moeten worden aangepast, omdat veel fenotypische diversiteit die resistentie tegen geneesmiddelen zou kunnen veroorzaken, niet [based in] genetica.“

McGranahan is het ermee eens dat de ogenschijnlijk grote rol voor niet-genetische variatie tussen kankercellen de effectiviteit van behandelingen zou kunnen beïnvloeden, vooral als een gerichte therapie wordt gekozen op basis van een specifieke mutatie die in de kanker wordt gevonden. “Omdat we het in de genetica zien, gaan we ervan uit dat [that] het drijft de tumor aan. Maar wat ze ook suggereren is dat in bepaalde gevallen. . . wat we een chauffeur zouden noemen [is] eigenlijk een passagier.”

Zie „Wie profiteert van Herceptin en andere anti-HER2-kankertherapieën?“

Een voorbehoud, voegt McGranahan eraan toe, is dat de studie bulkanalyses van de tumormonsters omvatte, wat betekent dat sommige immuuncellen en andere gezonde cellen werden opgenomen. “Uiteindelijk. . . Ik denk eencellig [analyses] zal echt, echt helpen.” Sottoriva is het ermee eens dat eencellige technieken extra inzicht zouden kunnen bieden, maar merkt op dat onderzoekers veel grotere aantallen monsters nodig zouden hebben om voldoende gegevens te verkrijgen, aangezien genexpressie in de loop van de tijd variabel is en de genoomsequenties die met de huidige tests van individuele cellen worden verkregen „bijna altijd „incompleet.

Een andere uitbreiding van het onderzoek zou zijn om dit soort onderzoek te herhalen met meer patiënten met verschillende soorten kanker, zegt McGranahan. „Wat ze hier hebben gedaan is geweldig, omdat ze heel diep gaan, maar dat betekent noodzakelijkerwijs dat ze alleen maar kijken naar“ [a small number of] patiënten.“

Toch voegt hij eraan toe dat deze studie een belangrijke eerste stap is in het overwegen van variatie in kanker buiten het genoom. “Aangezien evolutie werkt op het fenotype, niet op het genotype, moeten we beginnen te begrijpen . . . hoeveel van deze genetica is functioneel relevant voor tumorevolutie.“

Sottoriva herhaalt dat sentiment. „Terwijl de genetica het toneel vormt voor de ontwikkeling van kanker, schrijft het geen script.“

Kommentar verfassen

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert