Genetische basis van psychische aandoeningen: individuele genetica en ‚raciale‘ voorouders hebben invloed op geestesziekten, maar de meeste onderzoeken hebben zich alleen op blanke mensen gericht

Mgeestesziekte is een groeiend probleem voor de volksgezondheid. In 2019 werd naar schatting 1 op de 8 mensen over de hele wereld getroffen door psychische stoornissen zoals depressie, schizofrenie of bipolaire stoornis. Hoewel wetenschappers al lang weten dat veel van deze aandoeningen in families voorkomen, is hun genetische basis niet helemaal duidelijk. Een van de redenen is dat de meerderheid van de bestaande genetische gegevens die in onderzoek worden gebruikt, voor het overgrote deel afkomstig zijn van blanke mensen.

In 2003 genereerde het Human Genome Project het eerste „referentiegenoom“ van menselijk DNA uit een combinatie van monsters die waren geschonken door de staat New Yorkers, die allemaal van Europese afkomst waren. Onderzoekers in veel biomedische gebieden gebruiken dit referentiegenoom nog steeds in hun werk. Maar het geeft geen volledig beeld van de menselijke genetica. Iemand met een andere genetische voorouders zal een aantal variaties in hun DNA hebben die niet worden vastgelegd door de referentiesequentie.

Wanneer de meeste voorouders van de wereld niet worden weergegeven in genomische datasets, kunnen onderzoeken geen waarheidsgetrouwe weergave geven van hoe ziekten zich in de hele mensheid manifesteren. Desondanks is de voorouderlijke diversiteit in genetische analyses niet verbeterd in de twee decennia sinds het Human Genome Project zijn eerste resultaten aankondigde. Sinds juni 2021 is meer dan 80% van de genetische studies uitgevoerd bij mensen van Europese afkomst. Minder dan 2% heeft mensen van Afrikaanse afkomst opgenomen, hoewel deze individuen de meeste genetische variatie hebben van alle menselijke populaties.

Om de genetische factoren te ontdekken die geestesziekten veroorzaken, hebben ik, Sinéad Chapman en onze collega’s van het Broad Institute of MIT en Harvard samengewerkt met medewerkers over de hele wereld om Stanley Global te lanceren, een initiatief dat streeft naar het verzamelen van een meer diverse reeks genetische monsters van buiten de VS en Noord-Europa, en train de volgende generatie onderzoekers over de hele wereld. Niet alleen missen de genetische gegevens diversiteit, maar ook de tools en technieken die wetenschappers gebruiken om menselijke genomen te sequensen en te analyseren. Dus implementeren we een nieuwe sequencing-technologie die de tekortkomingen van eerdere benaderingen aanpakt die geen rekening houden met de genetische diversiteit van de wereldbevolking.

Ethisch en billijk uitbreiden van de diversiteit van genomics-gegevens kan de zorg helpen verbeteren en ongelijkheden verminderen.

Wereldwijde partnerschappen voor wereldwijde gegevens

Om de genetica van psychiatrische aandoeningen te bestuderen, gebruiken onderzoekers gegevens uit genoombrede associatiestudies die de genetische variaties tussen mensen met en zonder een bepaalde ziekte vergelijken. Deze datasets zijn echter meestal gebaseerd op mensen van Europese afkomst, grotendeels omdat onderzoeksinfrastructuur en financiering voor grootschalige genetische studies, en de wetenschappers die deze studies uitvoeren, historisch geconcentreerd zijn in Europa en de Verenigde Staten.

Een manier om deze kloof te dichten is om genetische gegevens van verschillende populaties te sequensen. Mijn collega’s en ik werken nauw samen met genetici, statistici en epidemiologen in 14 landen op vier continenten om het DNA te bestuderen van tienduizenden mensen van Afrikaanse, Aziatische en Latino afkomst die lijden aan een psychische aandoening. We werken samen om deelnemers te rekruteren en DNA-monsters te verzamelen die worden gesequenced bij het Broad Institute in Massachusetts en gedeeld met alle partners voor analyse.

screenshot pm

Prioriteit geven aan de stemmen en prioriteiten van lokale gemeenschappen en wetenschappers is de basis van ons werk. Alle partners zijn mede-eigenaar van het project, inclusief besluitvorming en eigendom en controle van monsters en gegevens. Om dit te doen, bouwen we relaties en vertrouwen op met de lokale gemeenschappen die we bestuderen en de lokale universiteitsleiders en wetenschappers met wie we samenwerken. We werken eraan om de lokale culturen en gebruiken te begrijpen en passen onze verzamelmethoden aan om ervoor te zorgen dat de deelnemers aan de studie zich op hun gemak voelen. Omdat er bijvoorbeeld verschillende culturele gevoeligheden zijn rond het verstrekken van speeksel- en bloedmonsters, hebben we onze praktijken per locatie aangepast om ervoor te zorgen dat studiedeelnemers zich op hun gemak voelen.

Ook delen we vrijelijk kennis en materialen met onze partners. Er is een wederzijdse uitwisseling van informatie tussen het Brede Instituut en lokale teams over studievoortgang en resultaten, waardoor continu leren, lesgeven en eenheid tussen teams mogelijk wordt. We streven ernaar elkaar te ontmoeten waar we zijn door praktijken uit te wisselen en wetenschappers op te leiden om de ontwikkeling van lokaal geteelde en lokaal geleide onderzoeksprogramma’s te ondersteunen

Onze samenwerking met Afrikaanse onderzoeksgroepen is een goed voorbeeld van ons model. Onze Afrikaanse onderzoekscollega’s zijn bijvoorbeeld mede-leiders bij de subsidies die de laboratoriumapparatuur, wetenschappers en ander personeel financieren voor projecten op hun studielocaties. En we helpen de volgende generatie Afrikaanse genetici en bio-informatici te ondersteunen door middel van een speciaal trainingsprogramma.

Variatie analyseren

Het verzamelen van monsters van meer diverse populaties is slechts de helft van de uitdaging.

Bestaande genomische sequencing- en analysetechnologieën vangen de genetische variatie tussen populaties van over de hele wereld niet adequaat op. Dat komt omdat deze technologieën zijn ontworpen om genetische variaties te detecteren op basis van referentie-DNA van mensen van Europese afkomst, en ze verminderen de nauwkeurigheid bij het analyseren van sequenties die niet zijn afgeleid van het referentiegenoom. Wanneer deze tools worden toegepast op genetische gegevens van andere populaties, kunnen ze veel van de rijke variatie in hun genomen niet detecteren. Dit kan ertoe leiden dat onderzoekers belangrijke biomedische ontdekkingen mislopen.

Om dit probleem aan te pakken, hebben we een benadering voor genoomsequencing ontwikkeld die meer genetische variatie van populaties over de hele wereld kan detecteren. Het werkt door het exoom – de minder dan 2% van het genoom dat codeert voor eiwitten – zeer gedetailleerd te sequensen, en door de 98% van het genoom dat niet voor eiwitten codeert in minder detail te sequencen.

Verschillende soorten sequentiemethoden hebben voor- en nadelen.

Deze gecombineerde aanpak vermindert de afwegingen die genetici vaak moeten maken bij sequentieprojecten. Diepgaande sequencing van het hele genoom, waarbij het hele genoom meerdere keren wordt gelezen om gedetailleerde gegevens te krijgen, is te duur om op een groot aantal DNA-monsters te doen. Hoewel sequencing met een lage dekking de kosten verlaagt door kleinere segmenten van het genoom te lezen, kan het een belangrijke genetische variatie missen. Met onze nieuwe technologie kunnen genetici het beste van twee werelden krijgen: door het exoom diepgaand te sequencen is de kans groter dat specifieke genen worden opgespoord die een rol spelen bij geestesziekten, terwijl het hele genoom minder diepgaand wordt gesequenced, waardoor onderzoekers grote aantallen hele genomen goedkoper.

Medicijnen personaliseren

We hopen dat deze nieuwe technologie onderzoekers in staat zal stellen grote steekproefomvang uit een breed scala aan voorouders te sequensen om de volledige breedte van genetische variatie vast te leggen. Met een beter begrip van de genetica van psychische aandoeningen, zullen clinici en onderzoekers beter toegerust zijn om nieuwe behandelingen te ontwikkelen die voor iedereen werken.

Genomische sequencing opende een nieuw tijdperk van gepersonaliseerde geneeskunde, die belooft behandelingen te leveren die zijn afgestemd op elke individuele persoon. Dit kan alleen als de genetische variaties van alle voorouders vertegenwoordigd zijn in de datasets die onderzoekers gebruiken om nieuwe ontdekkingen over ziekte te doen en behandelingen te ontwikkelen.

Hailiang Huang is universitair docent geneeskunde aan de Harvard University.

Een versie van dit artikel verscheen oorspronkelijk op The Conversation en is hier met toestemming geplaatst. Bekijk The Conversation op Twitter @ConversationUS

Kommentar verfassen

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert