Nieuwe route geïdentificeerd om resistentie tegen geneesmiddelen bij maagkanker te overwinnen

Wetenschappers hebben aangetoond hoe maagkanker de effecten van een veelbelovende nieuwe experimentele behandeling kan ontwijken – waardoor de mogelijkheid wordt vergroot om kanker te slim af te zijn door vooraf resistentie tegen geneesmiddelen te voorspellen.

Uit hun nieuwe studie bleek dat maagkanker resistentie kan ontwikkelen tegen een nieuwe klasse geneesmiddelen, ATR-remmers genaamd, door de activiteit van twee sleutelgenen uit te schakelen.

De bevindingen kunnen de weg vrijmaken voor een genetische test om te voorspellen welke patiënten het meest waarschijnlijk reageren op ATR-remmers, en de mogelijkheid openen om resistentie te overwinnen door nieuwe combinatiebehandelingen.

De studie werd geleid door een team van The Institute of Cancer Research, Londen, en The Royal Marsden NHS Foundation Trust, en is gepubliceerd in het tijdschrift Kankeronderzoek. Het werd gefinancierd door Cancer Research UK.

Genen identificeren die betrokken zijn bij resistentie tegen geneesmiddelen

Wetenschappers gebruikten de genbewerkingstechnologie CRISPR in het laboratorium om elk van de 25.000 genen in kankercellen die met ATR-remmers werden behandeld te breken of uit te schakelen, om te bepalen welke genen bijdroegen aan resistentie tegen geneesmiddelen.

Het uitschakelen van een van de twee genen genaamd SMG8 of SMG9 maakte kankercellen resistent tegen ATR-remmers en leidde ook tot verhoogde activiteit van een ander gen genaamd SMG1, dat de resistentie tegen geneesmiddelen verder verhoogde.

ATR-remmers werken door het blokkeren van een eiwit genaamd ATR, dat kankercellen gewoonlijk helpt hun DNA te herstellen en een belangrijke rol speelt bij de celdeling. Wanneer ATR wordt geblokkeerd, accumuleren kankercellen DNA-schade en sterven ze uiteindelijk.

Maar de onderzoekers toonden aan dat wanneer SMG8 en SMG9 werden uitgeschakeld, kankercellen zelfs in aanwezigheid van ATR-remmers hun DNA konden herstellen.

Ze ontdekten ook dat ATR-remmers hun vermogen verloren om de celdeling te beteugelen in kankercellen met SMG8- of SMG9-mutaties.

Een genetische test ontwikkelen

De onderzoekers willen nu bepalen of de resultaten veelbelovend zijn voor patiënten die in de kliniek worden behandeld – waarbij degenen van wie de kankers genetische defecten hebben in SMG8, SMG9 of SMG1 anders reageren op ATR-remmers.

Ze hopen deze informatie te gebruiken om een ​​test te maken die patiënten kan selecteren bij wie de kanker het meest waarschijnlijk reageert op ATR-remmers, of anders anticipeert op resistentie tegen geneesmiddelen. Het zou ook mogelijk kunnen zijn om resistentie tegen medicijnen te overwinnen door medicijnen te maken die het resistentiemechanisme uitschakelen.

Onderzoekers van The Institute of Cancer Research (ICR) en The Royal Marsden zijn al enkele jaren betrokken bij de klinische ontwikkeling van ATR-remmers – inclusief het identificeren van genen die patiënten zouden kunnen selecteren voor behandeling, en het brengen van de medicijnen naar patiënten in klinische onderzoeken in een vroeg stadium .

Vroege proeven met de geneesmiddelen waren veelbelovend, maar het is onvermijdelijk dat veel patiënten resistentie tegen geneesmiddelen ontwikkelden.

In het VK wordt elk jaar ongeveer 6.500 mensen gediagnosticeerd met maagkanker.

Ongeveer een op de vier patiënten met gevorderde maagkanker heeft tumoren met genetische veranderingen in DNA-herstelgenen, waardoor ze vatbaar zouden kunnen worden voor medicijnen zoals ATR-remmers.

Een veelbelovende nieuwe behandelingsoptie

Studieleider Professor Chris Lord, Professor of Cancer Genomics aan het Institute of Cancer Research, Londen, zei:

„Ons onderzoek heeft de genetische veranderingen blootgelegd waardoor sommige maagkankers de effecten van een opwindende nieuwe klasse van behandelingen, ATR-remmers genaamd, kunnen ontwijken.

„ATR-remmers vormen een veelbelovende en broodnodige nieuwe behandelingsoptie voor mensen met maagkanker – dus het is belangrijk om te begrijpen hoe resistentie kan ontstaan. We zijn van mening dat onze bevindingen kunnen leiden tot nieuwe tests en uiteindelijk tot behandelingsstrategieën, zodat we kanker een stap voor kunnen blijven.

“Onze ontdekking suggereert dat drie sleutelgenen betrokken zijn bij het resistent maken van maagkankers tegen behandeling met ATR-remmers. Het zou de basis kunnen leggen voor toekomstige klinische proeven om nieuwe medicijncombinaties en andere behandelingsbenaderingen te testen die zijn ontworpen om de resistentie tegen kankermedicijnen te overwinnen.“

Dr Irene Chong, senior auteur en Consultant Clinical Oncologist en Clinician Scientist bij The Royal Marsden NHS Foundation Trust, zei:

“Als clinicus die maagkanker behandelt, ben ik me er terdege van bewust dat er dringend nieuwe strategieën nodig zijn voor patiënten met beperkte behandelingsopties. Onze studie toont aan dat ATR-remmers een belangrijke therapeutische optie kunnen zijn voor subgroepen van patiënten met maagkanker, en ons werk identificeerde een nieuw resistentiemechanisme, dat ons zou kunnen helpen begrijpen hoe we resistentie tegen geneesmiddelen kunnen overwinnen. Dit kan uiteindelijk leiden tot nieuwe behandelstrategieën in de toekomst. Ik wil mijn postdoctorale collega Dr. Marta Llorca Cardenosa bedanken voor het onvermoeibaar werken aan dit project, evenals onze medewerkers die samenwerkten.”

Hulp bij het overwinnen van resistentie tegen geneesmiddelen

Professor Kristian Helin, Chief Executive van The Institute of Cancer Research, Londen, zei:

“ATR-remmers zijn opwindende middelen om verschillende soorten kanker te behandelen, maar zoals de meeste geneesmiddelen tegen kanker, worden ze geassocieerd met ongewenste bijwerkingen, en het kan daarom zijn dat het niet mogelijk is om de gewenste dosis te gebruiken. Een ander probleem is dat ATR-remmers mogelijk ook niet meer werken als de kanker resistentie ontwikkelt tegen het medicijn.

„Bij het identificeren van genetische veranderingen die maagkanker resistent kunnen maken tegen behandeling, zou deze studie de weg kunnen banen voor toekomstige tests die patiënten kunnen uitkiezen die beter zullen reageren op ATR-remmers. Ik heb goede hoop dat deze bevindingen zullen leiden tot nieuwe behandelingsstrategieën voor patiënten die resistentie tegen geneesmiddelen kunnen overwinnen of voorkomen.“

Dr. Sam Godfrey, hoofd onderzoeksinformatie bij Cancer Research UK, zei:

“Resistentie tegen geneesmiddelen is een veelvoorkomend probleem bij de behandeling van kanker, dus door het te voorspellen of zelfs te stoppen, kunnen we bestaande kankerbehandelingen effectiever gebruiken.

“Het is opwindend om een ​​nauwkeurige benadering te zien voor het overwinnen van weerstand bij maagkanker, waarvoor weinig behandelingen beschikbaar zijn. Met nieuwe behandelingen die klinische proeven ondergaan, geeft dit soort onderzoek ons ​​een belangrijke indicatie van welke patiënten het meest baat kunnen hebben bij nieuwe medicijnen.“

Referentie: Llorca-Cardenosa MJ, Aronson LI, Krastev DB, et al. SMG8 / SMG9 heterodimeerverlies moduleert SMG1-kinase om ATR-remmerresistentie te stimuleren. kankeronderzoek. 2022:OF1-OF12. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-4339

Dit artikel is opnieuw gepubliceerd vanuit het volgende: materialen. Opmerking: materiaal is mogelijk bewerkt voor lengte en inhoud. Voor meer informatie kunt u contact opnemen met de genoemde bron.

Kommentar verfassen

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert