Nieuwe studies wijzen op een breed toepasbare behandeling voor neurodegeneratieve ziekten

Twee nieuwe studies van de Washington University School of Medicine in St. Louis ondersteunt de ontwikkeling van een breed toepasbare behandeling voor neurodegeneratieve ziekten die zich richt op een molecuul dat dient als de centrale beul bij de dood van axonen, de bedrading van het zenuwstelsel.

Het blokkeren van deze moleculaire beul voorkomt axonverlies, dat betrokken is bij veel neurodegeneratieve ziekten, van perifere neuropathieën tot de ziekte van Parkinson en glaucoom tot amyotrofische laterale sclerose (ALS).

De nieuwe studies, beide gepubliceerd in oktober. 26 in de Journal of Clinical Investigation, onthullen verrassende details over hoe het molecuul -; genaamd SARM1 -; veroorzaakt axondood die ten grondslag ligt aan de ontwikkeling van neurodegeneratieve ziekten. Het onderzoek wijst ook op nieuwe therapeutische benaderingen voor ziekten die worden bepaald door axonverlies.

We hebben dringend behandelingen nodig voor neurodegeneratieve ziekten. Met het bewijs van de centrale rol van SARM1 bij deze ziekten, zijn we erg geïnteresseerd in het vinden van manieren om dit molecuul te blokkeren -; of het nu gaat om kleine molecuulremmers of gentherapietechnieken. Ons laatste onderzoek suggereert dat we mogelijk ook kunnen interfereren met het vermogen om schadelijke neuro-inflammatie te veroorzaken. We zijn hoopvol dat dit werk zal leiden tot effectieve nieuwe therapieën voor een reeks neurodegeneratieve en neuro-inflammatoire ziekten.“

Jeffrey Milbrandt, MD, PhD, co-senior auteur, de James S. McDonnell Professor en hoofd van de afdeling Genetica

In 2017 ontdekten Milbrandt en mede-senior auteur Aaron DiAntonio, MD, PhD, de Alan A. en Edith L. Wolff hoogleraar ontwikkelingsbiologie, dat SARM1 een enzym is dat neurodegeneratie kan bevorderen. Kort daarna richtten ze samen een startup-bedrijf op genaamd Disarm Therapeutics om de ontwikkeling van geneesmiddelen te stimuleren die SARM1 remmen voor de behandeling van ziekten die worden gekenmerkt door axondegeneratie. In 2020 werd Disarm Therapeutics overgenomen door Eli Lilly and Company om de ontwikkeling van SARM1-gerichte therapieën voor neurodegeneratieve ziekten te bevorderen.

In gezonde neuronen is SARM1 altijd uitgeschakeld. Maar na een blessure of door ziekte wordt SARM1 actief. Geactiveerde SARM1 is een brandstichter -; zoveel cellulaire energie verbranden dat de axonen niet kunnen overleven. Deze energiecrisis zorgt ervoor dat axonen uiteenvallen.

Om meer te begrijpen over de rol van SARM1 bij het veroorzaken van axonvernietiging, bestudeerden de onderzoekers een mysterieus en uiterst zeldzaam progressief neuropathiesyndroom -; zo zeldzaam, het mist een naam. Deze zeldzame ziekte bleek een goed model te zijn om de rol van het immuunsysteem bij neuro-inflammatoire aandoeningen in het algemeen te begrijpen. Bij het sequencen van het genoom van de patiënt ontdekten de onderzoekers dat het verlies van axonen werd veroorzaakt door genetische fouten in het gen NMNAT2, waarvan de normale functie SARM1 uitgeschakeld houdt. Door deze genetische fouten wordt SARM1 constant geactiveerd, wat de vernietiging van axonen veroorzaakt. De onderzoekers gebruikten de CRISPR-gen-editing-techniek om deze mutaties bij muizen te reproduceren. Net als mensen met het syndroom overleefden deze muizen tot ze volwassen waren, maar hadden ze een verslechterende motorische disfunctie, verlies van perifere axonen en, belangrijker nog, een infiltratie van immuuncellen, macrofagen genaamd.

De onderzoekers waren verrast toen ze ontdekten dat het verminderen van het aantal macrofagen het verlies van axonen en ziektesymptomen bij de muizen omkeerde. De studie suggereert dat SARM1 niet alleen direct bijdraagt ​​aan het verlies van axonen, maar ook een rol speelt bij het aansturen van neuro-inflammatie die alleen maar dient om de problemen te verergeren. De bevindingen suggereren ook dat sommige neurodegeneratieve aandoeningen kunnen worden behandeld met immuunmodulerende geneesmiddelen die macrofagen of andere inflammatoire immuuncellen blokkeren.

In het tweede artikel onderzochten de onderzoekers de mogelijke rol van SARM1 bij de ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 2a, een veel voorkomende vorm van erfelijke perifere neuropathie en een goed model om axonverlies in het algemeen te bestuderen. Patiënten met deze ziekte hebben een progressief verlies van motorische en sensorische axonen en ontwikkelen moeite met lopen, spierzwakte en tintelingen of een branderig gevoel in de handen en voeten. De ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in een belangrijk eiwit in mitochondriën, de energiefabrieken van cellen. De mutatie, in een eiwit genaamd mitofusin2, schaadt de normale functie van mitochondriën. Veel onderzoek heeft zich gericht op de abnormale mitochondriën, in de veronderstelling dat ze de oorzaak van het probleem bij deze ziekte moeten zijn.

Verrassend genoeg ontdekten de onderzoekers dat het verwijderen van SARM1 in een knaagdiermodel van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 2a de meeste problemen stopte die de dieren vertoonden -; onafhankelijk van de zieke mitochondriën. Het elimineren van SARM1 blokkeerde of vertraagde axondood, spieratrofie, mitochondriale afwijkingen en problemen met neuromusculaire verbindingen, waar de neuronen in contact komen met spieren. Zelfs met het mutante mitofusine2-eiwit aanwezig, beschermde het verwijderen van SARM1 de mitochondriën tegen verdere afbraak en disfunctie.

„Wanneer we SARM1 blokkeren, beschermen we niet alleen de axonen, we krijgen ook veel gezondere mitochondriën,“ zei DiAntonio. „Dit was een complete verrassing, maar we hopen dat het relevant kan zijn bij veel neurodegeneratieve ziekten waar mitochondriale schade centraal staat, zoals de ziekte van Parkinson, aangezien veel neurodegeneratieve ziekten een component hebben van mitochondriale disfunctie.“

Milbrandt en DiAntonio zijn medeoprichters, leden van de wetenschappelijke adviesraad en aandeelhouders van Disarm Therapeutics, een volledige dochteronderneming van Eli Lilly and Company. Disarm Therapeutics en Eli Lilly ontwikkelen SARM1-gerichte therapieën voor neurodegeneratieve ziekten.

Bron:

Washington University School of Medicine

Referenties tijdschrift:

  • Dingwall CB, et al. Uitputting van macrofagen blokkeert aangeboren SARM1-afhankelijke neuropathie. Tijdschrift voor klinisch onderzoek. okt. 26, 2022.
  • Sato-Yamada Y, et al. Een SARM1 / mitochondriale feedbacklus stimuleert neuropathogenese in het rattenmodel van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 2A. Tijdschrift voor klinisch onderzoek. okt. 26, 2022.

.

Kommentar verfassen

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert