NIH-onderzoekers gaan in op een nieuwe oorzaak van de ziekte van Stargardt

Nieuwsbericht

donderdag 27 oktober 2022

Onderzoek kan helpen leiden tot gentherapie voor zeldzame erfelijke verblindingsziekte.

Met behulp van een nieuw op stamcellen gebaseerd model gemaakt van huidcellen, vonden wetenschappers het eerste directe bewijs dat Stargardt-gerelateerd is ABCA4 genmutaties beïnvloeden een laag cellen in het oog, het retinale pigmentepitheel (RPE). De ontdekking wijst op een nieuw begrip van de progressie van de ziekte van Stargardt en suggereert een therapeutische strategie voor de ziekte, die momenteel geen behandeling heeft. Het onderzoek vond plaats bij het National Eye Institute (NEI), onderdeel van de National Institutes of Health. De bevindingen zijn vandaag online gepubliceerd in Stem Cell Reports.

„Dit nieuwe model zal de ontwikkeling van therapieën voor de ziekte van Stargardt versnellen“, zegt NEI-directeur Michael F. Chiang, MD. „Het ontbreekt ons aan een therapie voor deze ziekte, deels omdat het zeldzaam is. Dit model creëert theoretisch een onbeperkte voorraad menselijke cellen voor studie.” Stargardt treft ongeveer 1 op de 10.000 mensen in de VS

De ziekte van Stargardt veroorzaakt progressief verlies van centraal en nachtzicht. Het verlies van het gezichtsvermogen wordt geassocieerd met de toxische opbouw van lipide-rijke afzettingen in de RPE, waarvan de belangrijkste taak is om de lichtgevoelige fotoreceptoren van het netvlies te ondersteunen en te voeden. Onder normale omstandigheden is de ABCA4 gen maakt een eiwit dat deze toxische opbouw voorkomt. Eerder onderzoek toonde aan dat de ziekte van Stargardt wordt veroorzaakt door een verscheidenheid aan mutaties in de ABCA4 gen. Van meer dan 800 ABCA4-mutaties is bekend dat ze geassocieerd zijn met een breed spectrum van fenotypes van de ziekte van Stargardt.

Een manier waarop de RPE fotoreceptoren ondersteunt, is door hun verbruikte buitenste segmenten in te nemen, waardoor de cel gesnoeid en gezond blijft. Bij de ziekte van Stargardt geloven veel wetenschappers dat RPE-cellen afsterven nadat ze giftige bijproducten hebben gekregen wanneer ze buitenste segmenten opnemen, en dat dit op zijn beurt leidt tot dood van de fotoreceptor en verlies van gezichtsvermogen.

Veel van het huidige begrip van de ziekte van Stargardt is verkregen door het bestuderen van muismodellen, die inherent beperkt zijn vanwege de grote genetische variabiliteit van de ziekte bij mensen. Met een menselijk model van RPE konden de NEI-onderzoekers bepalen of: ABCA4 genmutaties hadden direct invloed op de RPE, onafhankelijk van fotoreceptoren.

Om het model te ontwikkelen, namen de onderzoekers huidcellen van Stargardt-patiënten, zetten ze om in stamcellen en lieten de stamcellen vervolgens differentiëren tot RPE-cellen. Bij het onderzoeken van het van de patiënt afgeleide RPE, ontdekten onderzoekers ABCA4-eiwit op het RPE-celmembraan. Ze onderzochten de functie van ABCA4 bij de ontwikkeling van RPE door gebruik te maken van de genbewerkingstechnologie CRISPR/Cas9 om patiëntgebonden RPE zonder ABCA4 te genereren, een zogenaamde ABCA4-knockout. Ze ontdekten dat het verlies van ABCA4 geen invloed had op de rijping van de van de patiënt afgeleide RPE.

Toen de RPE zonder ABCA4 echter werden blootgesteld aan normale (wild-type) buitenste segmenten van de fotoreceptor, accumuleerden de RPE-cellen intracellulaire lipidenafzettingen.

Verdere tests van de ABCA4-knockouts toonden bewijs van een defect RPE-lipidemetabolisme en een verminderd vermogen om de buitenste segmenten van de fotoreceptor te verteren, wat leidde tot lipideafzettingen in RPE-cellen.

Dit is het eerste rapport waarbij verlies van ABCA4-functie in humaan RPE is geassocieerd met intracellulaire lipide-afzettingen in die cellen, zonder blootstelling aan ABCA4-gemuteerde fotoreceptor-buitensegmenten. Na verloop van tijd kunnen deze lipide-afzettingen bijdragen aan RPE-atrofie, wat leidt tot degeneratie van de fotoreceptor.

„Ons rapport biedt richtlijnen voor een gentherapie-aanpak om RPE te targeten“, zegt de hoofdonderzoeker van het onderzoek, Kapil Bharti, Ph.D., senior onderzoeker van de NEI Ocular and Stem Cell Translational Research Section. „Onze gegevens suggereren dat naast het corrigeren van ABCA4-functieverlies in fotoreceptoren, gentherapieën zich ook moeten richten op RPE-cellen.“

Dit onderzoek maakt deel uit van een grotere inspanning van de NEI om de beperkte beschikbaarheid van patiënt-afgeleide stamcellijnen voor het bestuderen van de ziekte van Stargardt aan te pakken. Om deze barrière te overwinnen, startte de NEI een STGD1-iPSC-bankprogramma van patiënten met verschillende ABAC4-mutaties. Deze cellen zullen ter beschikking worden gesteld van de gemeenschap in het algemeen voor mechanistische en genotype-fenotype studies.

Het werk werd gefinancierd door het NEI Intramuraal Onderzoeksprogramma.

Dit persbericht beschrijft een fundamentele onderzoeksbevinding. Fundamenteel onderzoek vergroot ons begrip van menselijk gedrag en menselijke biologie, wat fundamenteel is voor het ontwikkelen van nieuwe en betere manieren om ziekten te voorkomen, diagnosticeren en behandelen. Wetenschap is een onvoorspelbaar en incrementeel proces – elke onderzoeksvooruitgang bouwt voort op eerdere ontdekkingen, vaak op onverwachte manieren. De meeste klinische vooruitgang zou niet mogelijk zijn zonder de kennis van fundamenteel fundamenteel onderzoek. Ga voor meer informatie over fundamenteel onderzoek naar https://www.nih.gov/news-events/basic-research-digital-media-kit.

NEI leidt de inspanningen van de federale overheid om verlies van gezichtsvermogen te elimineren en de kwaliteit van leven te verbeteren door middel van visieonderzoek… het stimuleren van innovatie, het bevorderen van samenwerking, het uitbreiden van het visiepersoneel en het opleiden van het publiek en de belangrijkste belanghebbenden. NEI ondersteunt basis- en klinische wetenschappelijke programma’s om zichtbesparende behandelingen te ontwikkelen en de kansen voor mensen met een visuele beperking te verbreden. Ga voor meer informatie naar https://www.nei.nih.gov.

Over de National Institutes of Health (NIH):NIH, het nationale medische onderzoeksbureau, omvat 27 instituten en centra en is een onderdeel van het Amerikaanse ministerie van Volksgezondheid en Human Services. NIH is de primaire federale instantie die fundamenteel, klinisch en translationeel medisch onderzoek uitvoert en ondersteunt, en onderzoekt de oorzaken, behandelingen en genezingen voor zowel veelvoorkomende als zeldzame ziekten. Ga voor meer informatie over NIH en haar programma’s naar www.nih.gov.

NIH… Ontdekking omzetten in gezondheid®

Referenties

Farnoodian M, Bose D, Khristov V, Susaimanickam PJ, Maddileti S, Mariappan I, Abu-Asab M, Campos M, Villasmil R, Wan Q, Maminishkis A, McGaughey D, Barone F, Gundry RL, Riordon DR, Boheler KR, Sharma, Bharti K. „Cel-autonome lipidenbehandelingsdefecten in Stargardt iPS-cel-afgeleide retinale pigmentepitheelcellen“. Gepubliceerd op 27 oktober 2022 in Stamcelrapporten.

###

.

Kommentar verfassen

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert