Onderzoekers van Oregon State zetten belangrijke stap in de richting van verbetering van de behandeling van cystische fibrose

PORTLAND, Oregon – Onderzoekers van de Oregon State University en de Oregon Health & Science University hebben een belangrijke stap gezet in de richting van het verbeteren en verlengen van de levens van patiënten met cystische fibrose, die chronisch verstopte luchtwegen en een drastisch verkorte levensverwachting ervaren.

Het team van wetenschappers en clinici heeft inhaleerbare lipide-nanodeeltjes ontwikkeld die effectief boodschapper-RNA aan de longen kunnen leveren, waardoor longcellen het eiwit gaan produceren dat de ziekte verijdelt.

De bevindingen werden gepubliceerd in ACS Nano.

Het onderzoek werd geleid door postdoctoraal wetenschapper Jeonghwan Kim en Gaurav Sahay, een universitair hoofddocent farmaceutische wetenschappen aan het OSU College of Pharmacy, die lipidenanodeeltjes, of LNP’s, bestudeert als een genafgiftevehikel met een focus op cystische fibrose. Lipiden zijn vetzuren en soortgelijke organische verbindingen, waaronder veel natuurlijke oliën en wassen, en nanodeeltjes zijn kleine stukjes materiaal die in grootte variëren van één tot 100 miljardste van een meter.

Cystic fibrosis is een progressieve genetische aandoening die resulteert in aanhoudende longinfectie en die 30.000 mensen in de VS treft, met ongeveer 1.000 nieuwe gevallen die elk jaar worden geïdentificeerd. Meer dan driekwart van de patiënten wordt gediagnosticeerd op de leeftijd van 2, en ondanks gestage vooruitgang in het verlichten van complicaties, is de mediane levensverwachting nog steeds slechts 40 jaar.

Eén defect gen – de cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, of CFTR – veroorzaakt de ziekte, die wordt gekenmerkt door uitdroging van de longen en slijmophoping die de luchtwegen blokkeert.

In 2018 demonstreerden Sahay en andere wetenschappers en clinici van OSU en Oregon Health & Science University proof-of-concept voor een nieuwe therapie: het laden van chemisch gemodificeerd CFTR-boodschapper-RNA in LNP’s, waardoor de deur werd geopend naar moleculaire geneeskunde die thuis kon worden ingeademd.

De mRNA-geladen nanodeeltjes zorgen ervoor dat cellen op de juiste manier een eiwit maken dat nodig is voor de regulering van chloride- en watertransport, wat essentieel is voor een gezonde ademhalingsfunctie.

In de huidige muismodelstudie hebben Sahay en medewerkers, waaronder Kelvin MacDonald, een OHSU-arts die cystic fibrosis-patiënten behandelt, nanodeeltjes ontworpen en vervaardigd met speciale functies waarmee ze hun moleculaire lading effectiever naar longcellen kunnen vervoeren.

„Lipidenanodeeltjes zijn succesvol geweest in het afleveren van mRNA in vaccins, maar een op inhalatie gebaseerde mRNA-therapie blijft een uitdaging“, zei Sahay. „LNP’s hebben de neiging om te breken door afschuifspanning tijdens aerosolisatie, wat leidt tot ineffectieve levering.“

Wat nodig is, legt hij uit, zijn LNP’s die sterk genoeg zijn om verneveling te doorstaan ​​en plakkerig slijm te doorboren, maar toch manoeuvreerbaar genoeg om een ​​sleutelbeweging uit te voeren eenmaal in een cel – ze moeten ontsnappen uit een compartiment dat bekend staat als een endosoom in het cytosol, waar de afgeleverde genen kunnen hun beoogde functie uitvoeren.

Sahay was co-auteur van een paper in 2020 waaruit blijkt dat LNP’s met fytosterolen – plantaardige moleculen die chemisch vergelijkbaar zijn met cholesterol – tientallen tot honderden keren beter waren in het uitvoeren van de endosomale ontsnapping; de fytosterolen veranderden de vorm van de nanodeeltjes van bolvormig naar polyedrisch en zorgden ervoor dat ze sneller gingen bewegen.

In de laatste studie gebruikten de onderzoekers de cholesterolanaloog beta-sitosterol met een PEG (polyethyleenglycol) lipide om de uitdagingen op het gebied van duurzaamheid en manoeuvreerbaarheid aan te pakken.

„Verhoogde PEG-concentraties in de LNP’s zorgden voor een betere afschuifweerstand en slijmpenetratie, en β-sitosterol creëerde die veelvlakkige vorm die ontsnapping uit het endosoom vergemakkelijkt,“ zei Sahay. „Geïnhaleerde LNP’s resulteerden in gelokaliseerde eiwitproductie in de muizenlong zonder toxiciteit, hetzij in de longen of systemisch, en herhaalde toediening leidde tot aanhoudende eiwitproductie in de longen.“

Het National Heart, Lung and Blood Institute en Cystic Fibrosis Foundation ondersteunden dit onderzoek, waaronder ook Elissa Bloom, Christopher Acosta en Antony Jozic van het College of Pharmacy, evenals wetenschappers van de Duke University.

Om de grenzen van op LNP gebaseerde wetenschap en geneeskunde te blijven verleggen, hebben Sahay en vier andere faculteiten van de Oregon State University onlangs het Center for Innovative Drug Delivery and Imaging of CIDDI gelanceerd.

CIDDI, gehost door het College of Pharmacy, ontving een subsidie ​​​​van $ 700.000 van de MJ Murdock Charitable Trust om apparatuur te kopen voor een productiefaciliteit op het gebied van translationele nanogeneeskunde – de fusie van nanodeeltjestheorie en -technologie bij het streven naar preventie en behandeling van ziekten.

De beurs werd toegekend aan Sahay en zeven andere onderzoekers van OSU en OHSU. CIDDI is gevestigd in het OHSU Robertson Life Sciences Building, gebouwd in het South Waterfront-gebied van Portland om wetenschappers van de Oregon State University, OHSU en Portland State University te huisvesten.

OSU en OHSU verstrekken nog eens $ 600.000 aan financiering om de partnerschappen tussen de universiteiten van Oregon verder te versterken en de volgende generatie translationele nanomedicijnen te leveren ten behoeve van Oregon en daarbuiten, zei Sahay.

Sahay en Oleh Taratula van het College of Pharmacy zijn directeuren van CIDDI, en apotheekcollega’s Olena Taratula, Adam Alani en Conroy Sun zijn ook gevonden leden.

Kommentar verfassen

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert