Oud viraal DNA helpt muizenhersenen om infectie te bestrijden

Roverblijfselen van oud viraal DNA zijn nog steeds actief in de genomen van dieren die vandaag de dag leven. Op een bepaald moment in de evolutionaire geschiedenis hebben veel van deze zogenaamde endogene retrovirussen zichzelf in het DNA van hun gastheer opgenomen en hun genetische code is sindsdien aanwezig. Studies hebben aangetoond dat dit overgebleven DNA nog steeds cruciale rollen vervult die uniek zijn voor zoogdieren.

Studie co-auteur Tomoko Kaneko-Ishino, een geneticus aan de Tokai University in Japan, zegt dat het haar meer dan 30 jaar kostte om de functie van de twee genen te ontdekken. In een e-mail naar De wetenschapper, ze schrijft dat de wortels van het nieuwe werk teruggaan tot een onderzoek uit 1989 naar genomische imprinting, een fenomeen waarbij maternale of vaderlijke genen de expressie van genen van de andere ouder afsluiten. Genomische imprinting is uniek voor zoogdieren, en Kaneko-Ishino was nieuwsgierig hoe zoogdieren imprint-gerelateerde genen ontwikkelden. Ze veronderstelde destijds dat de bron van deze nieuwe genen „exogene DNA-fragmenten zouden kunnen zijn die zijn afgeleid van virussen, en dat zoogdieren zijn geëvolueerd om hiervan te profiteren.“

Zie „Virale overblijfselen helpen de menselijke immuniteit te reguleren“

Elf jaar later ontdekten Kaneko-Ishino en haar collega’s (evenals andere onderzoekers rond dezelfde tijd) twee van het virus afgeleide ingeprente genen, Pin10 en Peg11, betrokken bij placenta-vorming, een andere zoogdierinnovatie. De groep van Kaneko-Ishino onderzocht later genen met vergelijkbare sequenties genaamd retrotransposon Gag-achtige (RTL) genen (voorheen sushi-ichi retrotransposon homoloogof SIRHgenen).

In het volgende decennium bestudeerde het team van Kaneko-Ishino de functie van RTL genen, en in experimenten waarmee de nieuwe studie zou beginnen, vergeleek ze de genomen van dieren in verschillende fylogenetische groepen en ontdekte dat twee van deze genen, RTL5 en RTL6, waren evolutionair geconserveerd bij eutherianen, maar niet bij andere zoogdieren. „Ik dacht dat het belangrijk moest zijn“, schrijft ze.

Maar verdere experimenten suggereerden anders. Het uitschakelen van de genen bij muizen leek niet veel uit te halen. Muizen leken gezond zonder de genen, en gedurende 15 jaar, terwijl zij en haar team de dieren bestudeerden, slaagden ze er niet in om het doel van de genen of hun eiwitten te bepalen, ondanks het proberen van verschillende ‚gouden standaard‘-technieken, zegt Kaneko-Ishino.

Ze ontdekte drie jaar geleden nog een aanwijzing, toen haar team genetische manipulatie gebruikte om fluorescerende eiwitten aan de uiteinden van de RTL-eiwitten in muizen te hechten en zag dat RTL5 en RTL6 gelokaliseerd waren in immuuncellen in de hersenen, microglia genaamd. Maar het signaal was erg zwak.

Kaneko-Ishino en haar team gingen op zoek naar manieren om het signaal te versterken, en omdat alleen immuuncellen de eiwitten tot expressie brachten, dachten ze dat infectie de oplossing zou kunnen zijn. Ze begonnen met het injecteren van fluorescent gelabelde toxines, waaronder het bacteriële toxine lipopolysaccharide (LPS), evenals niet-gemethyleerd DNA en dubbelstrengs RNA, beide veel voorkomende virale waarschuwingssignalen, rechtstreeks in de hersenen van de muizen.

Na een LPS-injectie zagen de onderzoekers een sterke toename van de hoeveelheid RTL6-eiwit in de hersenen op de injectieplaats. Ze ontdekten ook dat LPS langer in de hersenen van RTL6 knock-out muizen dan hun normale tegenhangers, terwijl RTL5 knock-out muizen waren langzamer in het opruimen van dubbelstrengs RNA. De auteurs van het onderzoek veronderstellen dat de twee RTL-eiwitten tijdens infectie pathogene stoffen zouden kunnen verwijderen.

Maar verrassend genoeg, zegt Kaneko-Ishino, RTL6 en RTL5 genexpressieniveaus namen niet toe, zelfs niet in de aanwezigheid van toxines. „Ze lijken de hele tijd tot expressie te komen“, legt ze uit, maar de eiwitten aggregeren alleen als reactie op infectie.

De auteurs schrijven dat dit het eerste bewijs is van viraal afgeleide, eutherisch-specifieke genen die betrokken zijn bij immuniteit. „Het is best interessant dat zoogdieren van virus afgeleide genen hergebruiken, niet alleen voor [the] aangeboren immuunsysteem, maar ook in de vorming van [the] placenta”, schrijft Kaneko-Ishino.

Florent Ginhoux, een immunoloog bij het Singapore Immunology Network die niet bij het werk betrokken was, zegt dat de studie „een interessante observatie“ beschrijft, maar dat hij graag had gezien dat de auteurs zouden testen of deze genen uitsluitend tot expressie worden gebracht in microglia of in andere immuuncellen, en kijk of deze genen aanleiding kunnen geven tot de unieke functies van microglia. Microglia en andere macrofagen differentiëren van cellen die bewaard zijn gebleven bij primitieve soorten buiten zoogdieren, merkt hij op, en het gebruik van deze genen is mogelijk niet uniek voor microglia.

Kaneko-Ishino schrijft dat haar groep van plan is te onderzoeken of RTL5 en RTL6 zijn microglia-specifiek in een toekomstig experiment. „In [the] normale toestand wordt Rtl5- en RTL6-mRNA-expressie waargenomen in andere weefsels en organen, maar we hebben de RTL5- en RTL6-eiwitexpressie niet anders gezien dan [in] de hersenen”, zegt ze, “maar ik denk dat het mogelijk is dat het tot uiting komt” in macrofagen in andere weefsels tijdens infecties.

Zie „Kunnen virussen in het genoom ziekten veroorzaken?“

Kommentar verfassen

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert