Polynesische studie vindt nieuwe aanwijzingen over genetische oorzaak van hoog cholesterol

De ontdekking van een genetische variant die relatief veel voorkomt bij mensen van Polynesische afkomst, maar ongelooflijk zeldzaam in de meeste andere populaties, geeft wetenschappers nieuwe aanwijzingen over de genetische basis van een hoog cholesterolgehalte bij mensen van alle etniciteiten. Het onderzoek, geleid door genetici van de University of Pittsburgh School of Public Health in samenwerking met verschillende andere groepen, waaronder de University of Otago en de Samoaanse gezondheidsonderzoeksgemeenschap, koppelde een stop-gain-variant van een gen BTNL9, met een lager HDL-C en hoger triglycerideconcentraties in verschillende onafhankelijke cohorten van Polynesische individuen. Het team zegt dat hun bevindingen het belang aantonen van het waarborgen van diversiteit in genetische databases.

„Als we alleen hadden gekeken naar populaties met Europese voorouders, hadden we deze bevinding misschien helemaal gemist“, zegt Jenna Carlson, PhD, assistent-professor menselijke genetica en biostatistiek bij Pitt Public Health. „Het was dankzij de vrijgevigheid van duizenden Polynesische mensen dat we deze variant konden vinden, een rokend pistool dat nieuw onderzoek zal doen ontstaan ​​naar de biologie die ten grondslag ligt aan cholesterol.“

Carlson en collega’s rapporteerden over hun bevindingen in Vooruitgang in menselijke genetica en genomicain een paper getiteld: „Een stop-gain variant in BTNL9 wordt geassocieerd met atherogene lipidenprofielen“, waarin ze concludeerden: „Dit werk benadrukt het belang van het meten van associatie in niet-Europese populaties, omdat het niet alleen inzicht kan geven in de populatie -specifieke bevindingen en voordelen, maar ook tot populatie-overschrijdende associaties die kunnen leiden tot therapeutische doelen die meerdere bevolkingsgroepen ten goede kunnen komen.“

Een hoog cholesterolgehalte is een belangrijke oorzaak van ziektelast in landen van alle inkomensniveaus, is een risicofactor voor hartaandoeningen en beroertes en veroorzaakt naar schatting jaarlijks 2,6 miljoen sterfgevallen wereldwijd, volgens cijfers van de Wereldgezondheidsorganisatie die door de onderzoekers worden aangehaald. „Atherogene lipidenprofielen – verhoogd totaal cholesterol (TC), lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid (LDL-C) en triglyceriden (TG) evenals verlaagd lipoproteïne-cholesterol met hoge dichtheid (HDLC) – zijn goed gedocumenteerde en erfelijke risicofactoren voor hart- en vaatziekten (HVZ) wereldwijd”, schreven ze. En hoewel gedragsveranderingen en medicamenteuze behandelingen succesvol zijn geweest in het verbeteren van lipidenprofielen, is HVZ nog steeds de belangrijkste doodsoorzaak wereldwijd, vooral onder mensen van Polynesische en Pacifische eilanden.

Genoombrede associatiestudies (GWAS) hebben een aantal genetische banden met lipidenprofielen geïdentificeerd, wat bijdraagt ​​​​aan wat wetenschappers weten en begrijpen over hart- en vaatziekten en mogelijke doelen, vervolgde het team. Veel van dit onderzoek is echter afkomstig van studies bij populaties van Europese afkomst. “… beperkte inspanning is gericht op Polynesische populaties, wiens unieke populatiegeschiedenis en hoge prevalentie van dyslipidemie inzicht kunnen geven in de biologische grondslagen van variatie in lipideniveaus.

Voor hun studie concentreerden Carlson en collega’s zich op een bevinding uit een groot genoombreed onderzoek op zoek naar genen die geassocieerd zijn met lipiden of vetten in het lichaam. Dit suggereerde dat een gebied van chromosoom 5, 5q35, geassocieerd zou kunnen zijn met cholesterol. „Een interessegebied is 5q35, dat eerder in verband werd gebracht met HDL-C-niveaus in Micronesische en Samoaanse populaties“, schreven ze. Het team ging aan de slag om dit chromosoomgebied nauwkeurig in kaart te brengen met behulp van genetische gegevens van 2851 Samoaanse volwassenen in de studiegroep Obesity, Lifestyle, And Genetic Adaptations (OLAGA, wat „leven“ betekent in het Samoaans), waarvoor gezondheidsinformatie, inclusief lipidenpanels, was verkrijgbaar.

Met behulp van gegevens van deze West-Polynesische Samoaanse deelnemers kon het team de ontbrekende informatie over de regio waarin ze geïnteresseerd waren op chromosoom 5 invullen. Dit leidde hen naar het gen BTNL9, dat een eiwit BTNL9 produceert, waarvan de precieze rol heeft nog niet volledig gekarakteriseerd.

De onderzoekers ontdekten dat Polynesische mensen met lage niveaus van HDL, of „goede“ cholesterol, en hoge niveaus van triglyceriden een stop-gain-variant (rs200884524) in BTNL9 droegen, wat betekende dat het gen werd gestuurd om te stoppen met zijn eiwitproductie functie. Dit was een sterke aanwijzing dat het BTNL9-eiwit betrokken is bij het helpen van cellen om een ​​gezond cholesterolgehalte te behouden.

Toen ze naar een vergelijkbare associatie zochten bij nog eens 3.276 Polynesiërs uit Samoa, Amerikaans Samoa en Aotearoa Nieuw-Zeeland, vonden ze hetzelfde verband tussen de genvariant en cholesterol. Het team merkte op: „Er is weinig bekend over de functie van BTNL9 en het mechanisme waarmee het serumlipiden kan beïnvloeden; het is echter eerder in verband gebracht met cardiomyopathie, pre-eclampsie en verschillende vormen van kanker … “BTNL9 behoort tot de butyrophilin (BTN) familie van membraaneiwitten die deel uitmaakt van een superfamilie van immunoglobuline (Ig) receptoren. Verschillende studies suggereren een rol van BTN-eiwitten in inflammatoire en immunologische functies … .”

„We weten niet veel over deze variant omdat het niet wordt gezien in gepubliceerde genoomreferenties, die individuen van Europese voorouders oververtegenwoordigen – het is vrijwel onbestaande in populaties van Europese voorouders, heeft een zeer lage frequentie in Zuid-Aziaten, en is zelfs niet bijzonder gebruikelijk in Oost-Polynesische mensen, zoals Māori die in Aotearoa, Nieuw-Zeeland wonen,” zei Carlson. „Maar de manier waarop het is gekoppeld aan lipidenpanelen bij Samoaanse mensen vertelt ons dat dit gen belangrijk is voor cholesterol, iets wat we niet eerder wisten. Door BTNL9 verder te onderzoeken, kunnen we op een dag nieuwe manieren ontdekken om iedereen te helpen een gezond cholesterolgehalte te behouden.“

Bovendien merkten de auteurs op: „Hoewel deze variant Polynesisch-specifiek lijkt te zijn, is er ook bewijs van associatie van andere analyses van meerdere voorouders in deze regio … .” Het team haalt ander onderzoek aan dat wijst op een mogelijke associatie tussen een variant van een nabijgelegen gen, BTNL3, met HDL-C bij personen van Europese afkomst. Een andere meta-analyse met meerdere voorouders identificeerde verbanden tussen varianten in een gen, BTNL8, en totaal- en HDL-cholesterol, benadrukten de onderzoekers. „Bovendien waren er significante associaties tussen pLoF-varianten in BTNL9 en zowel apolipoproteïne A als HDL-C waargenomen in op genen gebaseerde studies van individuen van Europese afkomst, ook van de UKBiobank.“ Zij schreven. Deze variant is zeldzaam in het Samoaanse ontdekkingscohort, merkten ze op.

Ze wezen erop dat er extra werk nodig zal zijn om de relatie tussen variatie in BTNL9 en lipideniveaus te karakteriseren, „… met name het analyseren van de impact van de nabijgelegen deletie in BTNL8/BTNL3, evenals elke mogelijke interactie tussen immuuncellen en lipidetransportroutes.“ Maar tot slot schreef het team: „Dit werk levert bewijs van een voorheen onontgonnen bijdrage aan de genetische architectuur van lipideniveaus en onderstreept het belang van genetische analyses in onderbelichte populaties.“

Kommentar verfassen

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert