Veroudering, omgeving en genetica: wat is belangrijker voor het reguleren van genexpressie?

Te midden van veel speculatie en onderzoek over hoe onze genetica de manier waarop we ouder worden beïnvloeden, toont een onderzoek van de University of California, Berkeley, nu aan dat individuele verschillen in ons DNA er minder toe doen naarmate we ouder worden en vatbaarder worden voor verouderingsziekten, zoals diabetes en kanker .

In een onderzoek naar de relatieve effecten van genetica, veroudering en het milieu op hoe zo’n 20.000 menselijke genen tot expressie worden gebracht, ontdekten de onderzoekers dat veroudering en omgeving veel belangrijker zijn dan genetische variatie bij het beïnvloeden van de expressieprofielen van veel van onze genen naarmate we ouder worden. ouder. Het niveau waarop genen tot expressie worden gebracht – dat wil zeggen, omhoog of omlaag in activiteit – bepaalt alles, van onze hormoonspiegels en metabolisme tot de mobilisatie van enzymen die het lichaam repareren.

„Hoe beïnvloeden uw genetica – wat u hebt gekregen van uw spermadonor en uw eiceldonor en uw evolutionaire geschiedenis – wie u bent, uw fenotype, zoals uw lengte, uw gewicht, of u al dan niet een hartaandoening heeft?“ zei Peter Sudmant, assistent-professor integratieve biologie van UC Berkeley en lid van het Centre for Computational Biology van de campus. “Er is enorm veel werk verzet in de menselijke genetica om te begrijpen hoe genen worden aan- en uitgeschakeld door menselijke genetische variatie. Ons project kwam tot stand door te vragen: ‚Hoe wordt dat beïnvloed door de leeftijd van een persoon?‘ En het eerste resultaat dat we vonden, was dat je genetica er eigenlijk minder toe doet naarmate je ouder wordt.”

Met andere woorden, hoewel onze individuele genetische samenstelling kan helpen bij het voorspellen van genexpressie wanneer we jonger zijn, is het minder nuttig om te voorspellen welke genen toenemen of afnemen als we ouder zijn – in deze studie ouder dan 55 jaar. Eeneiige tweelingen hebben bijvoorbeeld dezelfde set genen, maar naarmate ze ouder worden, lopen hun genexpressieprofielen uiteen, wat betekent dat tweelingen heel verschillend van elkaar kunnen verouderen.

De bevindingen hebben implicaties voor pogingen om verouderingsziekten te correleren met genetische variatie bij mensen, zei Sudmant. Dergelijke studies zouden zich misschien minder moeten richten op genetische varianten die van invloed zijn op genexpressie bij het nastreven van medicijndoelen.

“Bijna alle veelvoorkomende ziekten bij de mens zijn ouderdomsziekten: Alzheimer, kanker, hartaandoeningen, diabetes. Al deze ziekten verhogen hun prevalentie met de leeftijd, „zei hij. “Er zijn enorme hoeveelheden publieke middelen gestoken in het identificeren van genetische varianten die je vatbaar maken voor deze ziekten. Wat onze studie laat zien, is dat, nou ja, eigenlijk, naarmate je ouder wordt, genen er minder toe doen voor je genexpressie. En dus moeten we daar misschien rekening mee houden wanneer we proberen de oorzaken van deze ouderdomsziekten te identificeren.“

Sudman en zijn collega’s rapporteerden deze week hun resultaten in het tijdschrift Natuurcommunicatie.

De hypothese van Medawar

De bevindingen zijn in overeenstemming met de hypothese van Medawar: genen die worden geactiveerd als we jong zijn, worden meer beperkt door evolutie omdat ze van cruciaal belang zijn om ervoor te zorgen dat we overleven om te reproduceren, terwijl genen die tot expressie worden gebracht nadat we de reproductieve leeftijd hebben bereikt, minder evolutionair onder druk staan. Je zou dus veel meer variatie verwachten in hoe genen later in het leven tot expressie komen.

„We worden allemaal op verschillende manieren ouder“, zei Sudmant. “Terwijl jonge individuen dichter bij elkaar staan ​​in termen van genexpressiepatronen, staan ​​oudere individuen verder uit elkaar. Het is als een drift door de tijd, omdat genexpressiepatronen steeds grilliger worden.”

Deze studie is de eerste die kijkt naar zowel veroudering als genexpressie in zo’n grote verscheidenheid aan weefsels en individuen, zei Sudmant. Hij en zijn collega’s bouwden een statistisch model om de relatieve rollen van genetica en veroudering in 27 verschillende menselijke weefsels van bijna 1.000 individuen te beoordelen en ontdekten dat de impact van veroudering sterk varieert – meer dan twintigvoudig – tussen weefsels.

„Over alle weefsels in je lichaam is genetica ongeveer even belangrijk. Het lijkt er niet op dat het meer een rol speelt in het ene weefsel of het andere weefsel,‘ zei hij. „Maar veroudering is enorm verschillend tussen verschillende weefsels. In je bloed, dikke darm, slagaders, slokdarm, vetweefsel speelt leeftijd een veel sterkere rol dan je genetica bij het aansturen van je genexpressiepatronen.

Sudmant en collega’s ontdekten ook dat de hypothese van Medawar niet voor alle weefsels geldt. Verrassend genoeg werden in vijf soorten weefsels evolutionair belangrijke genen op hogere niveaus tot expressie gebracht bij oudere personen.

„Vanuit een evolutionair perspectief is het contra-intuïtief dat deze genen moeten worden ingeschakeld, totdat je deze weefsels van dichtbij bekijkt,“ zei Sudmant. Deze vijf weefsels zijn de weefsels die tijdens ons leven constant veranderen en ook de meeste kankers veroorzaken. Elke keer dat deze weefsels zichzelf vervangen, lopen ze het risico een genetische mutatie te creëren die tot ziekte kan leiden.

„Ik denk dat dit ons een beetje vertelt over de grenzen van de evolutie,“ zei hij. „Je bloed moet zich bijvoorbeeld altijd vermenigvuldigen om te kunnen leven, en dus moeten deze supergeconserveerde, zeer belangrijke genen laat in het leven worden aangezet. Dit is problematisch omdat het betekent dat die genen vatbaar zullen zijn voor het krijgen van somatische mutaties en voor altijd op een slechte, kankerachtige manier worden ingeschakeld. Het geeft ons dus een beetje een beeld van hoe de beperkingen van het leven zijn. Het stelt grenzen aan ons vermogen om te blijven leven.”

Sudmant merkte op dat de studie indirect het effect op veroudering van iemands omgeving aangeeft, wat de impact is van alles behalve leeftijd en genetica: de lucht die we inademen, het water dat we drinken, het voedsel dat we eten, maar ook ons ​​niveau van lichaamsbeweging. De omgeving vormt tot een derde van de veranderingen in genexpressie met de leeftijd.

Sudmant voert vergelijkbare analyses uit van de tot expressie gebrachte genen in verschillende andere organismen – vleermuizen en muizen – om te zien hoe ze verschillen en of de verschillen verband houden met de verschillende levensduur van deze dieren.

Referentie: Yamamoto R, Chung R, Vazquez JM, et al. Weefselspecifieke effecten van veroudering en genetica op genexpressiepatronen bij mensen. Nat Comms. 2022;13(1):5803. doi: 10.1038/s41467-022-33509-0.

Dit artikel is opnieuw gepubliceerd op basis van de volgende materialen. Opmerking: materiaal is mogelijk bewerkt voor lengte en inhoud. Voor meer informatie kunt u contact opnemen met de genoemde bron.

Kommentar verfassen

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert