Wetenschappers sporen met succes een „mysteriegen“ op

Genetica doorbraak DNA-concept

Het gen dat de wetenschappers hebben ontdekt, zorgt ervoor dat de uiteindelijke vorm van actine, een belangrijk onderdeel van ons celskelet, wordt geproduceerd.

Het gen rijpt het skelet van de cel.

“Ik ben een professionele speld in een hooiberg”, antwoordde geneticus Thijn Brummelkamp op de vraag waarom hij erin slaagt eiwitten en genen te vinden die anderen hebben gemist, ondanks het feit dat sommige al veertig jaar ongrijpbaar zijn. Zijn onderzoeksgroep bij het Nederlands Kanker Instituut heeft opnieuw een van deze ‚mysterieuze genen‘ geïdentificeerd – het gen dat ervoor zorgt dat de uiteindelijke vorm van het eiwit actine, een belangrijk onderdeel van ons celskelet, wordt geproduceerd. Deze bevindingen zijn onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Wetenschap.

Actine is een van de meest voorkomende moleculen in een cel en een belangrijk onderdeel van het celskelet. Daarom zijn celbiologen er bijzonder in geïnteresseerd. Tijdens ons leven produceren we meer dan 100 kilogram actine. Het is in grote hoeveelheden aanwezig in alle celtypen en heeft een verscheidenheid aan functies, waaronder het structuur geven en steviger maken van cellen, een sleutelrol spelen bij de celdeling, cellen voortstuwen en onze spieren kracht geven. Mensen met defecte actine-eiwitten hebben vaak spierziekte. Er is veel bekend over de functie van actine, maar hoe wordt de definitieve versie van dit vitale eiwit geproduceerd en welk gen is daarvoor verantwoordelijk?

“We wisten het niet”, zegt Brummelkamp, ​​wiens missie het is om de functie van onze genen te achterhalen.

Microscopie Actine

Microscopie beeld van actine. (Actine is geel, celkern is blauw). Krediet: Peter Haarh/Nederlands Kanker Instituut

Genetica in haploïde menselijke cellen

Brummelkamp heeft hiervoor in de loop van zijn carrière een aantal unieke methoden ontwikkeld, waarmee hij twintig jaar geleden als eerste genen op grote schaal kon inactiveren voor zijn genetisch onderzoek in menselijke cellen. „Je kunt mensen niet kruisen zoals fruitvliegen, en kijken wat er gebeurt.“ Sinds 2009 gebruiken Brummelkamp en zijn team haploïde cellen – cellen die slechts één kopie van elk gen bevatten in plaats van twee (één van je vader en één van je moeder). Hoewel deze combinatie van twee genen de basis vormt van ons hele bestaan, veroorzaakt het ook ongewenste ruis bij het uitvoeren van een genetisch experiment, omdat mutaties meestal voorkomen in slechts één versie van een gen (bijvoorbeeld die van je vader) en niet in de andere.

Multifunctionele methode voor genetica in menselijke cellen

Samen met andere onderzoekers gebruikt Brummelkamp deze veelzijdige methode om de genetische oorzaken van bepaalde aandoeningen te vinden. Hij heeft al laten zien hoe het ebolavirus en een aantal andere virussen, evenals bepaalde vormen van chemotherapie, erin slagen een cel binnen te dringen. Hij onderzocht ook waarom kankercellen resistent zijn tegen bepaalde soorten therapie en ontdekte een eiwit dat in kankercellen wordt aangetroffen en dat werkt als een rem op het immuunsysteem. Deze keer ging hij op zoek naar een gen dat actine laat rijpen – en daarmee het skelet van de cel.

Op zoek naar een schaar

Voordat een eiwit helemaal ‘af’ is – of volgroeid, zoals de onderzoekers het in Science beschrijven – en zijn functie in de cel volledig kan vervullen, moet het meestal worden ontdaan van een specifiek aminozuur.[{“ attribute=““>acid first. This amino acid is then cut from a protein by a pair of molecular scissors. This is also what occurs with actin. It was known on which side of the actin the relevant amino acid is cut off. However, no one managed to find the enzyme that acts as scissors in this process.

Peter Haahr, a postdoc in Brummelkamp’s group, worked on the following experiment: first, he caused random mutations (mistakes) in random haploid cells. Then he selected the cells containing the immature actin by adding a fluorescently labeled antibody to his cells that fit in the exact spot where the amino acid is cut off. As a third and final step, he investigated which gene mutated after this process.

They called it ‘ACTMAP’

Then came the “eureka”-moment: Haahr had traced down the molecular scissors that cut the essential amino acid from actin. Those scissors turned out to be controlled by a gene with a previously unknown function; one no researcher had ever worked with. This means that the researchers were able to name the gene themselves, and they settled on ACTMAP (ACTin MAturation Protease).

To test whether a lack of ACTMAP leads to issues in living things, they switched off the gene in mice. They observed that the actin in the cell skeleton of these mice remained unfinished, as expected. They were surprised to find that the mice did stay alive, but suffered from muscle weakness. The researchers conducted this research together with scientists from VU Amsterdam.

More scissors found in the skeleton of the cell

ACTMAP is not the first mystery gene discovered by Brummelkamp that plays a role in our cell skeleton function. Using the same method, his group has been able to detect three unknown molecular scissors over recent years that cut an amino acid from tubulin, the other main component of the cell skeleton. These scissors allow tubulin to perform its dynamic functions properly inside the cell. The last scissors (MATCAP) were discovered and described in Science this year. Through this earlier work on the cell skeleton, Brummelkamp managed to arrive at actin.

Mission: mapping out all 23.000 genes

“Unfortunately, our new discovery about actin doesn’t tell us how to cure certain muscular conditions,” says Thijn Brummelkamp. “But we have provided new fundamental knowledge about the cell skeleton that may be useful to others later.” Moreover, Brummelkamp, whose mission is to be able to map out the function of all of our 23,000 genes one day, can tick another new gene off his gigantic list. After all, we don’t know what half of our genes do, which means that we cannot intervene when something goes wrong.

Reference: “Actin maturation requires the ACTMAP/C19orf54 protease” by Peter Haahr, Ricardo A. Galli, Lisa G. van den Hengel, Onno B. Bleijerveld, Justina Kazokaitė-Adomaitienė, Ji-Ying Song, Lona J. Kroese, Paul Krimpenfort, Marijke P. Baltissen, Michiel Vermeulen, Coen A. C. Ottenheijm and Thijn R. Brummelkamp, 29 September 2022, Science.
DOI: 10.1126/science.abq5082

Kommentar verfassen

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert