X-chromosoomvarianten helpen bij het verklaren van de seksbias van autisme | Spectrum

Illustratie van een X-chromosoom tegen een zwarte achtergrond.

Hotspots: Vier plaatsen op het X-chromosoom waren 60 procent rijker aan zeldzame, schadelijke varianten bij autistische jongens dan bij hun niet-autistische broers.

Tim Vernon, LTH NHS Trust / Science Source

Zeldzame genvarianten die een jongen van het X-chromosoom van zijn moeder erft, kunnen zijn kansen op autisme, het Tourette-syndroom of ADHD (aandachtstekortstoornis) vergroten, zo blijkt uit een nieuwe studie.

„Deze vooruitgang helpt ons de genetische mechanismen te begrijpen die ten grondslag liggen aan de mannelijke kwetsbaarheid voor autismespectrumstoornis, het Tourette-syndroom en ADHD“, zegt hoofdonderzoeker Jeremy Willsey, universitair hoofddocent psychiatrie en gedragswetenschappen en mededirecteur van het Psychiatric Cell Map Initiative aan de universiteit van Californië, San Francisco.

Het werk impliceert voor het eerst ook het X-chromosoomgen MAGC3 bij autisme. Het analyseren van de X-chromosomen van meer mensen met autisme of andere neurologische aandoeningen zou kunnen helpen „extra risicogenen te identificeren“, zegt Willsey. „Onderzoek naar deze genetische risicofactoren kan mechanismen blootleggen die ten grondslag liggen aan het risico en de veerkracht voor deze aandoeningen, en dus mogelijke behandelingen.“

Autisme, syndroom van Gilles de la Tourette en ADHD komen significant vaker voor bij jongens, ook als rekening wordt gehouden met mogelijke diagnostische vooroordelen. Een mogelijke verklaring is dat jongens, die doorgaans maar één X-chromosoom hebben, een gewijzigde kopie van een X-chromosoomgen niet op dezelfde manier kunnen compenseren als meisjes, die twee X-chromosomen hebben.

Eerdere pogingen om genvarianten op het X-chromosoom te vinden die geassocieerd zijn met autisme, het syndroom van Gilles de la Tourette en ADHD in idiopathische gevallen – waarbij geen genetische oorzaak bekend is – bleken echter vruchteloos, misschien gedeeltelijk omdat die inspanningen niet genoeg mensen analyseerden om dergelijke varianten op te sporen.

Willsey en zijn collega’s analyseerden exomen – de eiwitcoderende regio’s van het genoom – van 65 families met één autistische zoon en ten minste twee niet-autistische zonen, allemaal geboren uit niet-autistische ouders, en die deel uitmaken van de Simons Simplex-collectie (SSC). (Het SSC wordt gefinancierd door de Simons Stichting, Spectrummoederorganisatie.)

De niet-autistische vrouwen in de studie, zo ontdekten ze, gaven consequent vier X-chromosomale regio’s – de thuisbasis van 149 genen – door aan hun autistische zonen, maar niet aan hun niet-autistische. Dit overervingspatroon weerspiegelt mogelijk de manier waarop DNA in de X-chromosomen van een vrouw kan schudden of ‚recombineren‘ tijdens de aanmaak van eicellen.

De vier sites waren 60 procent rijker aan zeldzame, schadelijke varianten bij de autistische zonen dan bij hun niet-autistische broers. En de autistische jongens bezaten ongeveer twee keer zoveel zeldzame, schadelijke varianten die genen aantasten die tot de bovenste helft van de hersenen behoren. Soortgelijke bevindingen kwamen naar voren uit een vervolganalyse van 11.391 autistische jongens en hun 1.549 onaangetaste broers die deelnemen aan SPARK, een andere door de Simons Foundation gesteunde inspanning.

Toen de onderzoekers exome-gegevens analyseerden van 570 jongens en mannen met het syndroom van Gilles de la Tourette en 332 jongens en mannen met ADHD, vonden ze zelfs sterkere effecten dan die bij mensen met autisme. Degenen met het Tourette-syndroom hadden 2,1 keer meer kans om zeldzame schadelijke varianten op hun X-chromosomen te hebben dan controles, terwijl die met ADHD 2,5 keer meer kans hadden. De wetenschappers hebben hun bevindingen vorige maand online beschreven in een preprint-artikel dat is ingediend bij Natuurcommunicatie.

Een verdere analyse van nog eens 13.052 autistische jongens en mannen en 2.295 niet-autistische controles uit de gecombineerde SSC- en SPARK-datasets bracht de nieuwe associatie tussen autisme en MAGC3 aan het licht. Dit gen behoort tot de familie van melanoomantigeen (MAGE), die wordt geassocieerd met een breed scala aan aandoeningen, waaronder neurologische aandoeningen.

„Ze waren in staat om een ​​risicogen voor autisme te identificeren dat tot nu toe onopgemerkt was“, zegt Aaron Besterman, assistent-klinisch hoogleraar psychiatrie aan de Universiteit van Californië, San Diego, die niet deelnam aan dit onderzoek. „Naarmate er meer wordt ontdekt, kan het enig licht werpen op het mechanisme van mannelijke genetische kwetsbaarheid voor neurologische ontwikkelingsstoornissen, en specifiek op het overlappende risico van deze aandoeningen, die vaak samen voorkomen bij patiënten, vooral mannen.“

ROnderzoek naar de schijnbaar hogere percentages neurologische ontwikkelingsstoornissen bij jongens richt zich vaak op het ‚vrouwelijke beschermende effect‘, zegt Besterman. Deze theorie suggereert dat meisjes inherent meer resistent zijn tegen factoren die iemand vatbaar maken voor autisme. „Er is veel minder nadruk gelegd op de genetische kwetsbaarheid van mannen, dus het is leuk om wat nieuw werk over dit onderwerp te zien,“ zegt hij.

Spontane of ‚de novo‘ mutaties in niet-geslachtschromosomen zijn gekoppeld aan een verlaagd non-verbaal IQ, blijkt uit eerdere onderzoeken. De onderzoekers zagen echter geen vergelijkbare associatie met zeldzame, schadelijke varianten op het X-chromosoom bij autistische jongens. In plaats daarvan hebben autistische jongens met een bovengemiddeld non-verbaal IQ mogelijk 40 procent meer van deze varianten dan controles.

Al met al kan ongeveer 20, 24 en 28 procent van de zeldzame, schadelijke varianten op het X-chromosoom verband houden met respectievelijk autisme, ADHD of het syndroom van Gilles de la Tourette, schat het team. Deze varianten droegen echter in slechts 2 tot 3 procent van de gevallen bij aan het risico voor alle drie de aandoeningen.

„Dit werk suggereert absoluut niet dat moeders in het algemeen verantwoordelijk zijn voor de diagnoses van hun kinderen“, zegt Willsey.

Citeer dit artikel: https://doi.org/10.53053/DGQN8318

Kommentar verfassen

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert